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1、抗凝血药与抗血小板药,抗凝血药主要分类：,1、凝血酶间接抑制剂，包括：主要依赖的凝血酶抑制药，主要依赖肝素辅因子的凝血酶抑制药 2、凝血酶直接抑制剂 3、维生素K拮抗剂口服抗凝血药 4、体外抗凝血药,凝血酶间接抑制药,一、主要依赖的凝血酶抑制药 肝素 （一）药理作用 .抗凝作用：通过以下途径，延缓和阻止纤维蛋白形成。 （1）抗凝血酶作用：使AT-构型改变，加速AT-对凝血酶的中和。 （2）中和活化的因子a、和a：不同分子量的肝素组分具有不同的酶抑制作用。8个或8个以上单糖 加速AT- 与a相互作用，对凝血酶无作用，而含16个或16个以上单糖残基的较大寡糖，既加速AT- 与a的作用，也加速AT-
2、 与凝血酶、a的结合分离LMWH。 .对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位，分别对AT- 和血小板有亲和力。HMW-H有足够部位与血小板作用，引起血小板功能改变，导致出血副反应，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障碍的作用减弱，故引起出血的副反应较少。 3.肝素的其他作用： （1）促纤维蛋白溶解； （2）防止血管内皮损伤； （3）降低血粘度； （4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体激活，抑 制醛固酮分泌等。,（二）药代动力学 单次静脉注射平均半衰期60min，抗凝作用持续26h，皮下注射34h血浆浓度达高峰，作
3、用维持12h。 （三）适应症和禁忌症 适应症： （1）防栓：预防外科大手术后和有血栓前状态的患者血栓形成； （2）治栓：血管疾病如DVT、动脉栓塞、肺栓塞、DIC等，其他疾病如急进性肾小球肾炎、急性心梗、脑血栓等。 禁忌症： （1）出血性疾病或有出血倾向者； （2）活动性溃疡病； （3）妊娠和产后、脑外科术后； （4）严重心、肝、肾功能不全或有恶液质者； （5）活动性肺结核、尤其并发空洞者； （6）细菌性心内膜炎患者； （）有过敏性疾病或哮喘史者慎用；对口服抗凝药或抗血小板药者，如阿司匹林、低分子右旋糖酐等应慎用。,（四）不良反应 1.出血：最常见、最重要并发症，发生率8-33%，与剂量 过大
4、、老年、心衰、肝功能不全、手术或创伤有关； 2.血小板减少：一过性：静注后不久，数小时恢复，可能 是肝素引起一过性血小板聚集，停滞在某些区域所致； 持久性：分中度减少和严重减少，可伴血栓形成，可能 为体内抗体损伤血小板和内皮细胞所致，及时停药可望 恢复，LMW-H这种并发症较少； 3.骨质疏松：少见，一般在大剂量用药6个月以上，绝经 期妇女使用应注意； 4.血浆AT- 水平下降：可导致肝素抗凝作用逐渐失效， LMW-H不引起AT- 水平下降； 5.过敏反应：由于制剂不纯所致，表现为轻度支气管痉挛 流泪、鼻炎、荨麻疹等，纯化制剂发生率少于1%。,低分子量肝素,（一）药理作用 1、抗血栓形成作用比
5、肝素强，抗凝作用比肝素弱； 2、抗栓和抗凝作用时间比肝素长； 3、对血小板的作用比肝素弱； 4、促进内皮细胞释放抗凝物TFPI的作用和肝素相同； 5、增强纤维蛋白溶解作用和肝素相同。 （三）适应症和禁忌症 适应症： 1、预防（特别外科手术后）和治疗静脉血栓，血小板减少症； 2、用于血液透析和体外循环的抗凝及停用肝素或华法林后的抗凝治疗。,禁忌症： 1、对本药过敏或体外凝集反应呈阳性、血小板减少症、急性细菌性心内膜炎、活动性出血性疾病及孕妇禁用； 2、与非甾体类抗炎药、水杨酸类、口服抗凝药同时应用时可增加出血的危险，应慎用； 3、对胃十二指肠溃疡、严重肝或肾疾病、严重高血压、视网膜血管病变、流产
6、危险等要特别慎用。 不良反应： 1、出血：但出血的危险性可能叫肝素少； 2、血小板减少症； 3、其他：低醛固酮血症伴高钾血症、皮肤坏死、过敏反应和暂时性转氨酶升高等。,二、主要依赖肝素辅因子的凝血酶抑制药,硫酸皮肤素 广泛存在于动物组织中，常为肝素生产过程中的副产品，是一类正在开发的药物。起抗凝作用较弱，通过肝素辅因子使凝血酶失活。可静脉注射或肌内注射。抗凝血酶原作用比肝素强10倍，对由凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用。主要用于防治手术后深部静脉血栓，无出血等不良反应。,凝血酶直接抑制药,重组水蛭素:主要用于急性心肌梗塞溶栓治疗的辅助药以预防冠状动脉再栓塞，动静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、
7、弥散性血管内凝血、血液透析中的抗凝治疗。不良反应少，高剂量可引起出血，特别是有颅内出血危险者。可静脉注射、皮下注射和肌内注射。 抗凝血酶：主要用于防治急性血栓，遗传性和获得性缺乏症，因败血症、弥散性血管内凝血、肝硬化、急性肝衰竭、肾病、子痫等引起的继发性缺乏症，也可用于手术创伤、妊娠或口服避孕药所致的缺乏者。不良反应偶见出血、发热。可静脉注射或静脉滴注。 维生素K拮抗剂口服抗凝血药 华法林 （一）药理作用 抑制肝脏合成维生素K依赖的凝血因子-因子、及抗凝因子-PC、PS和其他蛋白质（PZ及骨钙素）。 华法令口服后90min血浆水平达高峰，半衰期35-45h，作用时间可长达5-6天。经肝内微粒体
8、酶代谢，有致畸作用。,（二）用法 口服第一日5-20mg，次日根据凝血时间调整剂量或用维持量，每日2.57.5mg，年老体弱者剂量酌减。 （三）适应症与禁忌症 适应症： 1.外科术后预防深静脉血栓形成； 2.肺栓塞及深静脉血栓形成治疗，可用3-6月，预防复发； 3.预防来自心脏的动脉栓塞。 禁忌症： 出血性疾病，活动性溃疡，分娩或手术后不久，严重肝肾功能障碍，重症高血压，细菌性心内膜炎，妊娠、先兆流产者忌用，老人、妇女月经期慎用。,（四）副作用 1.出血：最常见的副作用，停药，静脉注射维生素K1 12.5mg可使PT在24h内恢复正常，对出血严重者可输注凝血酶原复合物200400U； 2.皮肤
9、出血性坏死：不多见，常发生于用药第1周，女性多见。可发生在腿部、乳腺、外生殖器等部位，停药后消退，不留后遗症。对先天性PC缺乏者，口服抗凝剂前应先用肝素抗凝； 3.其他：致畸胎、白细胞减少、发热、肝肾功能受损、口 腔溃疡等，停药，改肝素或抗血小板药。 体外抗凝药 枸橼酸钠：主要用于血液储存和输血时体外抗凝。每100ml全血中加入2.5枸橼酸钠10ml。输入含枸橼酸钠的血液过多或过快时，如超过机体氧化速率，可致血钙过度降低，从而影响心肌收缩，此时可用氯化钙或葡萄糖酸钙救治。,抗血小板药物的分类,常根据其作用机制将其分为： （1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂、TXA2合成酶抑制
10、剂和 TXA2受体阻断剂 、增加血小板内cAMP的药物、环核苷酸磷酸二酯抑制药等； （2）抑制ADP活化血小板的药物； （3）血小板膜糖蛋白GPb/a受体拮抗剂； （4）其他。,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 一、环氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin） 药理作用： 1、抑制环氧化酶1（COX-I ），阻碍AA演变成TXA2。（COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。） 2、抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成; 3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。 用法： 通常首剂口服325mg，
11、以后75325mg/d，或隔日一次，325mg/次，预防用量为75100mg。 阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,适应症： 1、心绞痛：能减少心肌梗塞发生率和病死率。对刚发生的梗死，为控制血栓发展并增加冠状动脉血流量，可阿司匹林、肝素等合用，并连续应用直到病情稳定。 2、心肌梗塞：能降低心肌梗塞患者的复发，预防心肌梗塞者死亡。 3、脑血管病：预防暂时性脑缺血的复发、缺血性脑卒中的发生和脑血管性死亡。 4、预防再狭窄:常用
12、于冠状动脉旁路冠状血管成形术以预防再狭窄。 不良反应： 主要有胃肠道不适、皮疹、血液疾病、急性间质性肾功能衰竭、肾绞痛，偶可致急性肾功能衰竭。肾功能损害、溃疡病患者禁用。,二、TXA2合成酶抑制剂和 TXA2受体阻断剂-奥扎格雷 作用机理： 本品为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2 （TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。 适应症及用法： 1、改善脑血栓症(急性期)：每次40-80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以每次2小时持续静脉滴
13、注，每日2次，连续进行1-2周。 2、改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状：每天一次，每次用量80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以24小时持续静脉滴注，连续用药2周。可根据年龄及症状适当增减剂量。 3、与其他抗血小板药合用时，可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。,禁忌症：某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、血栓溶解剂、抗凝血
14、剂合用时应慎用，并注意监测调整用药剂量。 不良反应： 1、 血液：有出血的倾向。 2、肝肾：偶有GOT、GPT、BUN升高。 3、消化系统：偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。 4、 过敏反应：偶见荨麻疹、皮疹等，发生时停止给药。 5、循环系统：偶有室上心律不齐、血压下降，发现时减量或终止给药。 6、其他：偶有头痛、发烧、 休克及血小板减少等。严重不良反应可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、脑内出血、消化道出血、皮下出血等 。,三、增加血小板内cAMP的药物,依前列醇：主要用于治疗某些心血管疾病作为抗血小板药以防止高凝状态；也用于严重外周血管性疾病（雷诺病）；还可试用于缺血性心脏病，子痫前期、
15、子痫发作和血小板消耗性疾病。静脉滴注时可出现低血压、心率加快、面色潮红、头痛；也偶可致迷走神经反射如心动过缓，并伴有面色苍白、出汗、恶心、腹部不适。 依洛前列素：是依前列醇的稳定同类物，具有强大的血管扩张及抑制血小板聚集作用。不良反应与剂量相关，剂量如超过4ng/9kg.min)，常见头痛、恶心、呕吐、腹痛等。,四、磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫,药理作用： （1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。 （2）此外它还可增强内源性PGI2 的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2 以减少
16、血小板聚集。 （3）它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板的释放反应。 适应症：常与阿司匹林或华法林联用，防止血栓栓塞改善冠状静脉通道；也用于周围血管病。 不良反应：常见消化道刺激症状，也可致头痛、眩晕、面色潮红、晕厥等。低血压及心梗后血流动力学不稳定者禁用。,抑制活化血小板的药物,噻氯匹定（TCPD，ticlopidine，力抗栓） 1、即抵克力得Ticlid，抑制凝血因子与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物 ，主要通过与ADP受体P2Y12 发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由A-A、胶原、TKR和血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白b/a受体与Fib结合，从而抑制血小板激活。 2、口服吸收良好，24-48h起作用，3-5d达高峰，T1/2为 24-33h
