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1、如何看懂“乙肝两对半”,乙型肝炎病毒血清标志及其意义,概 述,1963年Blumberg首先发现乙肝的抗原； 1970年Dane在电镜下观察到了完整病毒； 1991年将乙肝病毒列入嗜肝DNA病毒科； 全球半数人曾感染乙肝，HBV携带者约3.5亿，每年新发感染者5千万，死亡1百万。,乙型肝炎病毒的结构,乙肝病毒Dane颗粒结构模式图,DNA多聚酶,双股DNA,核心,HBcAg,HBeAg,内衣壳,外衣壳,脂质双层,外壳蛋白,PreS1,PreS2,HBsAg,有逆转录酶活性 有合成DNA功能,乙肝五项（二对半）及HBV DNA的临床意义,方法：ELISA或RIA检测。 HBsAg：最先出现，急性
2、肝炎，慢性肝炎和携带者。1-4个月消失，持续6个月为慢性肝炎。 抗-HBs：中和抗体，乙肝恢复者期，既往感染或 疫苗接种。 HBeAg：病毒复制，传染性强，转阴，复制停止。 抗-HBe：复制减弱，传染性降低，不代表复制停止。 抗-HBc：产生早，滴度高，持续时间长，抗H-BcIgM阳性表示病毒复制 ，有传染性。,临床化验,乙肝病毒感染的自然史,病毒感染,慢性携带者,痊愈,慢性肝炎,病情稳定,病情进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿性肝硬化 (死亡),HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%2
3、5%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95 %,HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即 Dane 颗粒）直径42nm。包括二部分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原(HBsAg) ，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。2、核心部分：包括双股环状DNA，DNA聚合酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，为病毒复制的主体，有传染性。 乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则cccDNA可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞核整合。 微量HBVDNA对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关。,HB
4、V DNA检测,HBVDNA聚合酶链反应PCR HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病毒疗效。 PCR因方法和试剂的灵敏性有一检测的阈值，不能表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血清标志物的检测。事实上HBVM的检测与HBVDNA一样重要。在诊断、治疗及预后的判断 等方面HBVDNA都不能替代。,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活动性
5、慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,HBV的复制过程,修补正链,宿主RNA聚合酶,HBV的抗原抗体系统HBsAg和抗HBs1,HBsAg ：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、
6、大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有关。 HBsAg: 只具有抗原性，无传染性 急性自限性HBV感染：感染HBV后12周（1112周）HBsAg出现，持续16周（20周）。 ASC和CHB的HBsAg可持续多年甚至终身。高滴度的HBsAg常表示病毒的高复制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分清除。 少数可因病毒变异，以致HBsAg的抗原性有改变，与试剂抗体的亲和性降低 。 HBsAg负反馈调节肝内CCCDNA的合成；目前认为其滴度与肝内CCCDNA的量呈正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关.,HBV的抗原抗体系统H
7、BsAg和抗HBs2,抗HBs：是一种保护性抗体，出现在急性感染的后期（约半数在HBsAg（）后数月才可检出。612个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。部分人终身不产生抗HBs。 阳性表示：感染HBV后病毒清除形成对HBV免疫力；对疫苗的免疫应答；或HBIG的被动免疫。 单一低滴度的抗HBs可以是假阳性。国内一期反应夹心法，国外二期反应夹心法假阳性率较低。 HBV感染时间久，可能表现为HBsAg()/抗HBs(+)慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）。抗HBs(+)的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型肝炎肝硬化进展的HCC可抗HBs（+）。 前S蛋白/抗前S蛋白：前S：出现在急性HBV感染的
8、最早期,在HBsAg消失之前消失,是病毒清除的最早迹象。抗前S是最早出现的抗体，前S抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前S，可能是病毒将清除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前S可能预示垂危中的生机。,HBV的抗原抗体系统HBcAg和抗HBc1,HBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性。几乎所有感染者抗HBc 阳性。肝细胞坏死，细胞内的HBcAg可释放入血，致机体产生抗HBc反应。,HBV的抗原抗体系统HBcAg和抗HBc2,抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；是HBV感染的印证。在急性期几乎在所有感染个例都可检出抗HB
9、c，有时是唯一的血清标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持续存在数十年。国外一些地区以抗HBc筛检HBV感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗HBc(+)的过去感染者，不宜作为筛检的标志物 。单项抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活的风险。是否提前预防有争议，至少应随访。 假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗HBc,单一抗HBc有很高的假阳性，可达30%甚至更高。原因：未完全成熟的B细胞对任何抗原都是敏感的，可被非特异地激活，能产生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。 IgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM早期抗体（1周6月），
10、抗HBcIgG出现晚终身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示现行感染；被认为诊断急性乙型肝炎的“金标准”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示过去感染。,HBV的抗原抗体系统HBeAg和抗HBe1,HBeAg： 是功能蛋白。是临床上表达病毒复制较实用的血清标志物。 临床意义：在急性HBV感染HBeAg仅存在于感染的早期，在病变极期之后HBeAg消失，持续存在者预示趋向慢性。 在AsC，HBeAg是免疫耐受的调节因子，在感染的较前阶段HBeAg持续存在，是免疫耐受的高感染低应答期。 前C区或C基因启动子变异可导致HBeAg阴性而事实上HBVDNA存在复制。40%肝炎为HBeAg阴性的慢性乙型肝
11、炎。,HBV的抗原抗体系统HBeAg和抗HBe2,抗HBe（+）：部分保护性抗体；是HBV感染病毒复制低下、病变静止的标志；但在抗HBe(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复制，绝大多数是前C或C基因启动子变异毒株，是病变持续活动的原因。 HBeAg血清学转换免疫激活病变活动病毒复制静止，是临床抗病毒药物的停药标准。 有些HBV感染HBeAg消失后可不出现抗HBe（小二阳）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染状态：有的表示病毒复制已静息，但无抗HBe应答；有的病毒复制一时减少，HBeAg消失后可再现。,HBV感染后血清学表现的基本解释,HBV血清学检测 基本意义, 项目 意义
12、 HBsAg 标志HBV感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于 重叠其他病因 抗-HBs 感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或HBIG的被动免疫 表示对HBV有免疫力 HBeAg 反映HBV复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度 并不一定相关,可作为HBV复制和传染性高的指标 抗-HBe ALT持续正常者表示HBV低复制或不复制，血液 低传染性；ALT波动者表示HBV可能有pC/ntG1896A或Bcp 变异，病变可轻可重 ，表示HBV仍有复制 抗-HBc 低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染，感染过HBV， 无论是否被清除，均为阳性 抗-HBc IgM高滴度表示急性或近期感染；活动性病
13、变可出现 低滴度抗-HBc IgM阳性提示HBV复制 。,不典型的血清学表现1 HBsAg和抗HBs,单一HBsAg阳性：在所有肝炎病毒标志物中HBsAg比较稳定，罕有假阳性。 单一HBsAg见于急性HBV感染的最早期，一般随之出现HBeAg和IgM抗HBc 单一HBsAg：若滴度较低，可能是非特异性反应。,不典型的血清学表现2,在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs 共存，出现抗HBs并不一定表明HBsAg将清除和感染的恢复。 两者共存可能由于：低滴度假阳性反应；最常见的是S基因的免疫逃逸变异，其编码的HBsAg抗原性改变，野生型抗HBs不能将其清除；前后感染种亚型HBV、或HBsAg
14、与其抗体之间仅有低亲和性。 HBsAg阴性/HBeAg阳性：这一罕见血清谱可能由于编码HBeAg的基因片段短暂整合,不典型的血清学表现3抗HBc异常,抗HBc阴性：HBV感染可以不出现或迟出现抗HBc（主要见于免疫低下和透析患者） 缺乏抗HBc也可因感染的病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。 单一的抗HBc阳性:常见的情况是感染后曾同时存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而仅存单一的抗HBc。 在单一的抗HBc(+)的慢性活动性肝炎病人中，60%以上可检出HBVDNA； 而在单一抗HBc(+)的“健康”人中，也有30%可检出病毒。以单一抗HBc反应性表达的慢性HBV感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖的个例；在丙型肝炎高发地区较常是HCV干扰了HBsAg的合成,大、小三阳”及各种组合,大三阳：HBsAg （ +）HBeAg（+）抗HBe（-） 抗HBc（+） 小三阳：HBsAg （ +）HBeAg（-） 抗HBe（+） 抗HBc（+） 小二阳：HBsAg （ +）HBeAg（-） 抗HBe（-） 抗HBc（+）,谢谢,
