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1、,生 理 是人体最大、功能很多的消化腺 参与机体消化、排泄、解毒以及代谢等过程 肝脏中发生的生化反应有500种以上 最重要的反应：TAC（三羧酸循环） 功 能 分泌胆汁 合成和贮存(蛋白质/Vit/糖原) 参与代谢(氨基酸代谢的重要场所) 解毒(内源性/外源性/氨) 防御功能(Kupffer细胞吞噬) 凝血/造血,肝脏概述1,肝脏是机体血氨清除以及安静时产生能量的主要器官。,鸟氨酸循环,三羧酸循环,肝脏概述2,肝脏概述3TAC,生物体内能量的储存和利用都以ATP为中心 ATP提供: 机械能(肌肉收缩) 渗透能(物质主动转运) 化学能(合成代谢) 电 能(生物电) 热 能(维持体温),三大营养素
2、代谢的最终通路 三大代谢联系的枢纽 提供多种生物活性物质合成的前体,肝脏概述4TAC的意义,酒精,药物,病毒,毒物,肿瘤 放化疗,手术、 外伤,肝脏,肝脏损伤因素,肝 炎,肝硬化,脂肪肝,肝 癌,肝性脑病,肝脏疾病转归,二十世纪60年代，门冬氨酸鸟氨酸最早在德国被应用于醒酒； 60年代末期在国外正式上市，用于治疗肝性脑病； 90年代中期进入中国（阿波莫斯/雅博司），主要用于肝昏迷的抢救； 至2001年，全球70多个国家12，000例临床应用经验证明门冬氨酸鸟氨酸在降血氨、退黄降酶及改善肝功能方面具有显著疗效，逐渐被广泛应用于各种肝脏疾病的治疗； 2003年1月，武汉启瑞科技在原进口产品水针的基
3、础上研制成功性状更稳定的冻干粉针剂、颗粒剂，获原料及制剂六年保护期； 2004年3月，瑞甘 上市； 2004年，瑞甘申报产品专利； 2004年9月，门冬氨酸鸟氨酸被新版国家医疗保险及工伤保险药物目录收载（西药部分第34页肝胆辅助用药第646号），并陆续进入各地医保目录。,瑞甘研发历史,门冬氨酸 （L-Aspartate ）,通用名：注射用门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂,鸟氨酸 （L-Ornithine ）,化学成分,t1/23h,冻干粉针剂,颗粒剂,t1/23h,药代动力学,吸收与代谢 瑞甘（颗粒）通过小肠上皮的主动转运迅速分解为门冬氨酸和鸟氨酸。因此的瑞甘的代谢就是门冬氨酸和鸟氨酸的代谢。 排泄 瑞甘
4、的主要代谢产物尿素经肾脏排泄。,生物体内能量的储存和利用都以ATP为中心 ATP提供: 机械能(肌肉收缩) 渗透能(物质主动转运) 化学能(合成代谢) 电 能(生物电) 热 能(维持体温),三羧酸循环,瑞甘,门冬氨酸,鸟氨酸,三羧酸循环,鸟氨酸循环,促进代谢,解毒降氨,细胞修复,GSH,作用机理1,生化过程,协同促进三羧酸循环，增加能量供应，全面改善肝细胞代谢，迅速恢复肝脏功能； 协同促进鸟氨酸循环，双重降氨，增强肝脏解毒功能，有效防治肝性脑病； 生成谷氨酰胺，增强细胞免疫功能及蛋白质合成，促进T淋巴细胞成熟，增强机体抵抗力；,为核酸合成提供底物，促进肝细胞的自我修复和再生； 协同促进滑面内质
5、网、高尔基复合体（胆红素代谢的主要细胞器）功能，促进胆红素的代谢，降低血清胆红素浓度，消除细胞性黄疸； 协同生成cAMP、精脒等活性物质，稳定溶酶体、线粒体膜和肝细胞膜。增强氨基酸代谢水平，减少肝细胞内ALT、AST释放入血，降低血清转氨酶水平。,作用机理2,王宇明，张绪清，王小红等。门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘 ）治疗黄疸型慢性病毒性肝炎的临床疗效。（西南医院感染病专科医院，重庆，2005）,n108 10g/d（4支）， 4周为1疗程,结论： 瑞甘“具有良好的退黄作用，可作为高黄疸型慢性病毒性肝炎及重型肝炎综合治疗的重要药物”。,临床疗效病毒性肝炎1,结论： 瑞甘“作为一种新的护肝药物，值得在慢性
6、乙型肝炎的综合治疗中加以采用”。,徐国光，陈良。巫善明整理。门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘 ）治疗慢性乙型肝炎临床初步小结。 （上海市传染病医院，上海，2005）,n30 10g/d（4支）， 连续20d,临床疗效病毒性肝炎2,万漠彬，李成忠，陈志辉，等。L-ornithine-L-aspartate注射液治疗病毒性肝炎引起的胆红素升高的疗效研究。 L-ornithine-L-aspartate注射液中国临床验证（长海医院，上海）,结论： 瑞甘可以有效降低患者转氨酶及血清胆红素水平，恢复肝脏功能。,临床疗效病毒性肝炎3,治疗前,第2周,第4周,第6周,颗粒剂3-9袋，3次/日,(U),颗粒剂- 降低脂肪
7、肝患者的转氨酶,Grungreiff K., Therapie von Folgeerscheinungen chronischer Leberekrankunkgen,临床疗效病毒性肝炎4,颗粒剂- 降低肝硬化患者的转氨酶,颗粒剂3-9袋，3次/日,Grungreiff K., Therapie von Folgeerscheinungen chronischer Leberekrankunkgen,(U),临床疗效病毒性肝炎5,Leonhardt, H., Bungert, H. J: Therapie derschweren Hyperammoniamie, Med. Klin. 67,
8、 1052(1972),结论：瑞甘可以迅速降低患者血氨水平，抢救患者生命。,临床疗效肝性脑病1,华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学医学院附属第三医院、浙江大学医学院附属第一医院：注射用门冬氨酸鸟氨酸临床验证总结报告（2000）,结论：瑞甘能有效缓解患者的主要症状，恢复患者肝脏功能。,临床疗效肝性脑病2,肝胆外科术后常出现肝功能损害，尤其伴有肝硬化时，损害更为明显，严重时可导致肝衰竭。 专家建议： 肝胆外科、介入治疗以及大型外科手术前、术中、术后及时治疗肝脏损害，恢复肝脏功能，将有助于改善手术的预后，减少其他副作用的发生，提高患者的生存质量。,陈孝平. 肝切除术. 湖北: 湖北科学技术
9、出版社. 1992年5月 吴阶平, 裘法祖. 黄家驷外科学. 北京: 人民卫生出版社. 1960年5月,临床疗效肝胆外科手术1,陈孝平，韩宇，等。门冬氨酸鸟氨酸在减轻肝切除术后肝功能损害中的临床研究 。肝胆胰外科杂志，2005，17（1）：8-13,结论：瑞甘能有效保护患者肝脏功能，同时具有抗缺血再灌注损伤的作用，促进术后恢复。,临床疗效肝胆外科手术2,肝癌经动脉化疗栓塞术 （TACE）由于局部大剂量的抗癌药物可使肿瘤细胞被杀伤，也可造成正常肝细胞的缺氧、缺血、变性等中毒反应，导致肝功能异常，影响治疗效果。,吕 毅，潘承恩，王居彬等。肝癌化疗栓塞后综合征发生机理及治疗。肝胆外科杂志,1995,
10、3(3):138 Inoue H. Treatment of liver metastases by arterial injection of adriamycin/mitomycin C lipiodol suspension.Acta Radiologica,1991,11:255 郑传胜，冯敬生，黄 群。肝动脉化疗、栓塞损伤肝功能的临床研究。临床消化病杂志,1996,8(3):112 。 唐云强，等。瑞甘在肝癌肝动脉介入栓塞后护肝作用的临床研究。2004,临床疗效肿瘤介入治疗,结论：瑞甘可保护肝细胞正常功能，预防并减少TACE术后并发症及副作用的发生，延长患者生存时间。,肿瘤患者进行放
11、化疗，肿瘤细胞被杀灭和清除的同时，正常组织细胞也不可避免地受到不同程度的损伤。 化疗药物在肝脏进行代谢和解毒，可对患者的肝功能损害，降低患者免疫力及化疗耐受性。 1530的患者由于肝功能损害导致放化疗不能继续进行而致治疗失败。,临床疗效肿瘤放化疗1,结论：瑞甘具有很强的护肝作用，能降低化疗的毒副作用，增强患者对化疗的耐受性。,张伟军。瑞甘门冬氨酸鸟氨酸在鼻咽癌化疗中的应用。2004,研究表明：接受放射治疗的患者使用门冬氨酸鸟氨酸后，肝功能及临床评估显著好转。 门冬氨酸鸟氨酸能增加接受化疗的患者对抑制细胞生长药物的耐受性。 在另一项研究中，157名使用抗代谢药物、铂衍生物、烷基类药物和抑制有丝分
12、裂药物的患者同时接受门冬氨酸鸟氨酸治疗，患者由于化疗所致氨基转移酶的升高得到抑制，而反映肝脏功能的参数胆碱脂酶的含量增加。,Kuttig H: Verbesserte Toleranz grossvolumiger abdomineller Strahlentherapie durch Ornithinaspartat. Therapiewoche 1983;33:3495-3511. Scheller A, Jacob U, Keilhauer R, et al: Verbesserung der Zytostatikatoleranz durch Ornithinaspartat. Der
13、 Bayrische Internist 1998;1:54-60. Kleef R., Scheller A. L-Ornithine Aspartate a Rationale for Its Use in Combination with Chemotherapy, Radiation, and Hyperthermia in Oncology Forsch Komplementarmed，1999 ;6（4）:216-23,临床疗效肿瘤放化疗2,尹合坤，李启祥。左旋门冬氨酸鸟氨酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床观察 。中华全科医师杂志，2004，3（3）：173-175,结论：瑞甘可改善患
14、者肝脏功能，增强肝脏对脂肪包括血清甘油三酯及胆固醇的代谢。,10g/d，21d,临床疗效脂肪肝,脂肪代谢异常、脂质过氧化损伤等诸多因素均可导致脂肪肝的发生。,邢正云，冯国安。门冬氨酸鸟氨酸对酒精性肝病的治疗作用 。安徽医药，2004，8（4）：254-255,结论：瑞甘短期内能明显降低酒精性肝病患者的转氨酶水平，改善患者肝功能。,10g/d，14d,临床疗效酒精肝,肝脏在代谢酒精的过程中产生大量自由基、乙醛、 乙酸等有害物质，抑制谷胱甘肽生成，影响肝脏功能。,瑞甘可减轻由于酒精摄入引起的急性肝脏功能损害。 瑞甘通过促进酒精及其代谢产物的清除，能增进纳络酮在急性酒精中毒中的促醒功能。,王天轶，候
15、云生。瑞甘对急性酒精中毒的治疗作用。,临床疗效急性酒精中毒,临床疗效药物性肝损害,药物所致肝损害取决于两方面的因素，一为药物本身对肝脏的损害(可预测性损害)，二为机体对药物的特异质反应(不可预测性)。 一、中毒性肝损害 常见典型药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼、四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤、甲睾类同化激素、口服避孕药、氯丙嗪等。 二、免疫介导性肝损害 典型药物为氟烷类麻醉药。 三、遗传因素或个体特异质在药物性肝损伤的作用 1 代谢异常引起的中毒性损害：异烟肼、异喹呱、受体阻滞剂、1 受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂 2 免疫介导的变态反应性损害：异烟肼,大型外科手术-感染用药/伤口愈合/
16、术中出血 烧伤-渗出蛋白质/抗感染 血液病-大量细胞坏死加重肝脏负担/药物性损 利胆-肝功加强胆汁分泌增多冲洗创面,临床疗效其他方面,急性毒性研究 小鼠LD503.1g/Kg 大鼠LD504.7g/Kg 长期毒性研究 致畸、致癌、致突变研究 局部刺激毒性研究,阴性！,安全性研究,本品所含的两种氨基酸均为内源性氨基酸，无任何致癌、致畸和致突变作用。,不良反应及禁忌症,严重的肾功能衰竭者禁用。 (当血清肌酐浓度3mg/100ml 时可视为肾功能衰竭) 浓度过高或滴速过快偶见消化道不适，降低浓度或减慢滴速即可消失。,适应症,急、慢性病毒性肝炎 重症肝炎 肝胆外科手术 肿瘤放化疗 酒精性肝病及急性酒精中毒 脂肪肝 药物或其他因素引起的肝脏损害,推荐治疗方案,处方资料,总结,瑞甘促进三羧酸循环，增强细胞能量代谢，恢复肝脏功能。 瑞甘
