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1、1,药物警戒与临床合理用药 Pharmacovigilance & Rational Drug Use,曾 繁 典 华中科技大学同济医学院2006.11.25,2,提 纲,药物作用两重性 20世纪国际重大药害事件 美国对临床药源性伤害的研究 近期从美国市场上撤出的处方药 药品不良反应信息通报 我国近期重大假劣药品案例 药物治疗错误的危害 新药存在非预期ADR 临床药源性危害的来源 药物流行病学的定义与任务 药物警戒的定义与基本研究方法 药物治疗错误的表现 我国已颁布推动合理用药的重要举措,3,新药的发现与应用:现代医学不断取得长足 进步的重要标志 药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发 药源性
2、损害( 是药三分毒 ) 在防范药源性损害的长期实践中, 社会逐步 建立并完善药品监管机制( 法规与机构 ), 医药界及民众加深对药物作用两重性认识,药物作用两重性 -易受忽视的药理学常识,4,医疗行为:大处方,药物的误用滥用, 无指征使用抗菌药物 无指征使用激素 无指征使用静脉输液 媒体广告: 放大药品有效性,隐瞒药品可能风险 “ 纯天然,无毒副作用 ” 民众用药意识: 迷信洋药贵药 迷信静脉输液,自行使用处方药,药物作用两重性 -易受忽视的药理学常识,5,20 世纪国际重大药害事件( 1 ),6,20 世纪国际重大药害事件(2),7,20 世纪国际重大药害事件之一,Thalidomide d
3、isaster (1961) : Phocomelia Epidemiologic studies established its cause to be in utero exposure to tholidomide,8,住院患者中6.7%发生严重ADR，每年220万住院 患者发生严重ADR 其中20-70% 属可预防药物不良反应 0.32%为致死性ADR, 每年因药源性伤害致死病例达105,000例,居住院病人死因的46位 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitaliz
4、ed patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200 - 5,美国对临床药源性伤害的研究报告 -39项前瞻性研究项目荟萃分析,9,近期从美国市场上撤出的处方药(1) (主要因药品安全性问题撤市 1997-2001),10,近期从美国市场上撤出的处方药（2）,(主要因药品安全性问题撤市1997-2004),11,临床表现: 抽搐, 昏迷, 过敏性休克, 呼吸困难, 过敏性皮疹 2003年8月，SFDA 药品不良反应信息通报明示: 鱼腥草注射液可能引起严重不良反应， 提醒医生和患者慎用这类药品 国家药品不
5、良反应监测中心统计: 截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR报告5,488例, 严重ADR 258 例, 死亡 44例, 2006年16月致死病例 25例 SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定 ( 2006.6 ) SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知 ( 2006.9 ),鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件,12,加替沙星不良反应病例逾3000例，主要为胃肠道反应、过敏样 反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告 16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、 低血糖 6 例 阿昔洛韦不良反应 928 例， 其
6、泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占 64.7 临床存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关 利巴韦林不良反应病例1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、 恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血 11 例,国家药品不良反应监测中心 药品不良反应信息通报第11期,1988年至2006年5月,13,我国近期重大假劣药品案例,广西半宙第三制药(2001):“梅花K”黄柏胶囊 假药事件128名受害者入院，3人生命垂危 复方川羚定喘胶囊假药事件(2002): 导致大批患者病情加重, 株洲两患者死亡 齐二药(2006):亮菌甲素注射液假药事件 影响全国8省，导致11人死亡 安徽华源
7、(2006):欣弗劣药事件10省(区) 报告99例严重ADR，死亡报告10例,14,WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004 2007,Poster used in campaign to raise awareness of the dangers of counterfeit medicines,15,药物治疗错误（medication errors ，ME） 指合格药品在处方、抄录、调配及使用等环节中出现 的错误,由此引发药物不良事件或潜在的药物不良事件。 根据当代医药学知识,此类事件均属可防范事件, 是导致临床药源性损伤的重要因
8、素之一 ME 威胁临床用药安全 美国报道每年因医疗差错(medical error) 致命达 98,000 例 （Committee on Quality of Health Care in America， National Academy Press, 1999. P 233 ） 医疗差错中的 20 %与用药错误有关 （Thomas EJ et al.( Incidence and types of preventable adverse events in elderly patients: Population based review of medical records. BMJ
9、2000; 320 : 741 ）,药物治疗错误的危害,16,药物治疗错误的危害,每100例非产科住院患者中发生6.5次ADEs ADEs中28%是可预防的致命性的严重ADEs中， 42%可预防ADEs 每例可预防的ADEs发生,导致住院时间延长4.6天 受调研单位因ADEs导致医药费增加达$560万元 Bates DW et al: The costs of adverse drug events in hospitalized patients. JAMA 1997 277: 307,17,药物治疗错误的危害 -医学委员会 ( IOM ) 报告,每年全国性医源性伤害(iatrogenic
10、injury) 致死44000-98000例 每年药源性伤害100万例 药源性伤害致死8000例 Institute of Medicine. Kohn LT et al. To Err is Human. Building a Safer Health system. Washington DC: National Academy Press. 1999,18,新药存在非预期ADR,氟卡胺、英卡胺与心梗后死亡率 罗非昔布（万络）与心血管不良事件,19,氟卡胺英卡胺与心梗后死亡率,心律失常抑制试验-大规模临床试验 (The Cardiac Arrhythmia Suppression Tria
11、l, CAST) 阐明心肌梗死存活者的室性心律失常使用抗心律失常药物是否能降低这种危险因素 进行心律失常抑制试验是评价抗心律失常药物对这类室性心律失常的疗效及远期作用 心肌梗死后的无症状或轻度症状的室性心律失常病人随机分成2组对照组（安慰剂）及治疗组（氟卡胺 英卡胺) 结果: 到1989年3月30日,共有2309例病人进入试验 药物组室性心律失常被明显抑制。然心律失常死亡率,非心律失常性 心脏事件死亡率及总死亡率均高于安慰剂组。 氟卡胺及英卡胺组的心律失常死亡率4.5%, 7.7% 安慰剂组1.2%,总死亡率 3.0%。 心肌梗死后室性心律失常的患者长期用Ic类药(氟卡胺、英卡胺) 增加病人的
12、死亡率。,20,罗非昔布（万络）与心血管不良事件,APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究 多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始) 旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤 患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2，600名 万络25毫克组与安慰剂组比较的研究 用药长达18个月后,出现心血管事件(心脏病中风) 几率相对安慰剂组增加 3倍 默沙东公司决定对万络进行全球召回 2004年10月1日，万络全球召回计划开始实施,21,罗非昔布（万络）与心血管不良事件,新药 存在 非预期 ADR,22,What we see is “Tip of the Unreported Iceberg”,
13、23,临 床 药 源 性 危 害 的 来 源,药物已知不良反应 不可避免 可避免,用药错误,假药, 劣药, 药品质量问题,可预防的药品 不良事件,对患者的伤害 致伤残、死亡,未知因素： 非预期不良反应 非临床适应症患者的应用 未试验人群的应用,24,导致临床药物相关安全问题增多的因素,医疗质量降低，不合理用药现象普遍 药物的滥用、误用增多 消费者自我药疗行为明显增多 假劣药品的制造与销售，未能有效控制 传统药物超越传统文化范围的广泛使用 传统药物、草药与其他药物的联合应用增多 引发不良的药物相互作用 互联网的广泛使用，为药物非法销售和滥用 提供了便捷途径,25,药物流行病学的定义,应用流行病学
14、的知识、方法和推理研究 药物在人群中的效应 (疗效和不良反应) 及其利用 (Porta & Hartzema 1987) 研究人群中与药物有关事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗 (Last 1988),26,药物流行病学的任务 Tasks for pharmacoepidemiology (PE),确定药物用于大范围人群疾病防治时有效性及安全性 确定药物用于特殊人群( 如老人、孕妇和儿童 )的 有效性 及安全性 研究并发症和合并用药对药物作用的影响 评价并比较新药与老药的优劣特征 发现药物的罕见或迟发不良反应 了解人群中药物利用或其它有益效应 分析药物在疾病防治中的成本效益比,27
15、,药物警戒（Pharmacovigilance，PV）的定义,PE 的分支学科，专注研究上市药物在大范围 人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物 不良反应(ADRs) Pharmacovigilance is a branch of pharmacoepidemiology but is restricted to the study, on an epidemiological scale, of drug events or ADRs.” 从 PE 至 PV，体现 ADRs 监测工作的发展和深化,From Edited by R.D.Manna & E.B.Andrews , 200
16、2 John Wiley & Sons, Ltd,28,药物警戒的工作目标,发现、评价和防范药物不良反应或任何 其他可能与药物相关的不良事件 PV范围从一般化学药品到传统药物、草药、 血液制品、生物制品、疫苗及医疗器械 实施药物警戒，加强临床药物治疗监护 体系,有利最大程度降低临床用药风险, 促进临床合理用药,意义重大,29,药物警戒的工作内涵,药物不良反应( ADR ) 假劣药物应用所致伤害 药物治疗错误( ME )所致伤害 药物的急性、慢性中毒 药物滥用所致伤害 药物与化学品、其他药物与食物的不良 相互作用 扩大临床用药适应症所致药物不良事件 药物非预期不良反应所致伤害,30,PV 研究基本方法,描述性研究（de
