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1、,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全,Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.,胰岛素抵抗, 肝糖原产生, 葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖， 缺乏运动的生活方式,DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998),2型糖尿病：双重发病机制,胰岛素抵抗启动了2性糖尿病的进程启动因素 B细胞功能是决定2性糖尿病发生与否的关键决定因素,4,UKPDS：随着病程不断进展，T2DM患者细胞功能进行性减退,Adapted from UKPDS Group
2、. Diabetes 1995;44:1249,诊断时间（年）,细胞功能(%),N = 376,诊断糖尿病时 细胞功能降低超过50%,生理性胰岛素分泌的模式,胰岛素水平,基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈Repag
3、linide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,GLP-1 全新独特作用机制，全面调节血糖,Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169
4、.,当今五大类降口服糖药物,抑制肝糖生成的药物：双胍类药物 促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：TZD Dpp-4抑制剂,2型糖尿病的药物治疗,生活方式干预,单药治疗,二甲双胍,胰岛素促泌剂,糖苷酶抑制剂,两种药物联合治疗,更多药物联合使用,二甲双胍 +胰岛素促泌剂 或 糖苷酶抑制剂 或 DPP-4抑制剂 或 GLP-1受体激动剂 或 噻唑烷二酮 或 基础胰岛素,二甲双胍+胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂 或DPP-4抑制剂 或GLP-1受体激动剂 或噻唑烷二酮 或基础胰岛素,胰岛素促泌剂 +糖苷酶抑制剂 或 DPP-4抑制剂
5、 或 GLP-1受体激动剂 或 噻唑烷二酮 或 基础胰岛素,二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂 或GLP-1受体激动剂 或噻唑烷二酮 或基础胰岛素 或预混胰岛素,二甲双胍+ DPP-4抑制剂 +噻唑烷二酮 或 基础胰岛素,二甲双胍+ GLP-1激动剂+噻唑烷二酮 或 基础胰岛素,糖苷酶抑制剂 +DPP-4抑制剂 或 GLP-1激动剂 或 噻唑烷二酮 或 基础胰岛素/预混胰岛素*,一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物,备选治疗途径,主要治疗途径,（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）,作用机制： 减少肝脏葡萄糖的输出 促进糖原
6、合成 改善外周胰岛素抵抗，增加外周组织对糖的摄取 抑制食欲 降糖效力： HbA1c下降1%-2% 低血糖风险： 单独使用不导致低血糖； 与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性 其他作用 减少肥胖患者心血管事件和死亡率 降低体重 IGT时。,禁忌症 肾功能不全 血肌酐水平男性1.5mg/dl 女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml/min 肝功能不全 严重感染 缺氧 接受大手术的患者 作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍 不良反应 胃肠道反应 乳酸性酸中毒（罕见） 肝酶升高,一线首选：二甲双胍,一线用药和联合用药中的基础用药,双胍类应用要点,除非有肾损害的证据和
7、危险，应开始二甲双胍的治疗；由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量 应用二甲双胍者，应监测肾脏功能(GFR60ml/min禁用). UKPDS结果显示，肥胖的2型糖尿病患者，推荐为一线用药。 乳酸酸中毒是二甲双胍用于肾功损害的病人的罕见不良反应（常致死），尤其发生在大剂量应用和加量过快时。 双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10% 对血脂谱具有利影响，可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇 降低PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1） GFR（男）=（140-年龄）88.4体重(血肌酐mmol/L72) (女性=GFR（男） 0.85),IDF
8、2005年全球2型糖尿病诊疗指南,作用机制 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力 HbA1c下降1%-2% 低血糖风险 使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者 其他作用 增加体重 禁忌症 完全没有胰岛素分泌能力的患者 糖尿病合并严重感染 酮症酸中毒，高血糖高渗性昏迷 严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者不可使用 特别消瘦者 特别肥胖者 对磺胺类药物过敏者慎用,第二代磺脲类药物：格列本脲降糖效力最强，作用时间长，纠正格列本脲引起低血糖后需要观察48-72小时。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低 。
9、对心肌缺血有潜在的不良影响 其他磺脲类药物： 格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮 低血糖风险较格列本脲低 格列喹酮5%经肾排出，轻度肾功能不全时可用。 第三代磺脲类药物：格列美脲 兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素敏感性作用 一天一次，患者依从性高,促泌剂-磺脲类药物,Kir6.2,Ca2+,Ca2+,kATP,SUR1,去极化,ATP及磺脲受体结合过程,瑞格列奈与胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合,格列本脲与SU受体上分子量大的140Kda亚基相结合 格列美脲与SU受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用药,ATP敏感的钾通道（KATP ）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢
10、联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道（ Kir6.X ）构成通道的功能单位， 磺脲受体（SuR）是通道的调节单位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,磺脲类受体存在的部位,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲,磺脲类新品种、新剂型、新认识,节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的中性作用 重度低血糖的发生率较少 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用
11、 降糖以外的效果，抗氧化应激、抗血小板凝集 提高病人依从性,瑞易宁(格列吡嗪控释片) 5mg/片 每日1-4片顿服,药物室（格列吡嗪）,服用方便，每日一次； 在24小时内以恒定速率释放； 不会增加体重； 对血脂没有负面影响； 提高治疗依从性。 不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,胃肠传输系统(GITS)技术,药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液,挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成,包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物,释放药物,达美康缓释片 亲水基质剂型,羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度,达美康缓释片剂型特点,接近完全的生物利用度 ( 9
12、7%) 减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg） 吸收不受食物的影响 一天一次,每天2-4片,P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-157,第三代磺脲类药物格列美脲,格列美脲等药物对SUR1选择性较强，而对SUR2A及SUR2B作用较弱， 对缺血预适应影响较小 胰外降糖作用较强，节省胰岛素; 同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗 低血糖较少 每日1次服药，顺应性较好，18 mg/d。 格列美脲片剂型：1mg，2mg，3mg。,非磺脲类INS促泌剂：格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。
13、 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,控制餐后血糖的效果更好（餐时调节剂） 不影响心脏缺血预适应。 发生低血糖的机会较低。 对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,化学结构：瑞格列奈（Repaglinide），为苯甲酸衍生物；那格列奈(Nateglinide)，为苯丙氨酸衍生物 与SU有以下区别 与钾离子通道上分子量为36kDa蛋白质亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD的受体蛋白结合。 主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖。 促进胰岛素分泌作用较迅速(吸收快），在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用 快速超效小时
14、达最大血药浓度。 作用时间短，半衰期小时 降低HbA1c：0.3%-1.5%,促泌剂-胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1),在葡萄糖刺激下, 由肠道L 细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素(incretin)。 生物活性 促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成，增加储备 促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡。 能恢复2 型糖尿病患者细胞功能。 抑制胰高糖素分泌 抑制食欲，可降低体重 延缓胃内容物排空,是新型降糖药，已在我国上市的有利拉鲁肽和艾塞那肽. 由于半衰期短(不到2 min)，需持续静滴,应用受到限 由血液中二肽酶(DPP - ) 降解 目前研究的重点在于延长GLP - 1 活
15、性 GLP - 1 类似物(均需皮下注射)。 DPP - 抑制剂（口服）。,胰高血糖素样肽- 1 (GLP - 1),DPP - 抑制剂,DPP - ：丝氨酸蛋白酶,能分解2号位点为脯氨酸或丙氨酸的多肽，包括GLP1 和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽肽(GIP) 。 DPP - 抑制剂的作用 可保护内源性GLP-1、GIP免受DPP-IV的迅速降解 加强GLP-1的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应 可改善动物糖代谢，并对2型糖尿病取得了效果,其不良反应很少 已研制出数种口服有效的DPP-IV抑制剂 维格列汀Viltagliptin (Galvus) 西格列汀 Sitagliptin (Januvia
16、) 沙格列汀,维格列汀Viltagliptin (Galvus)、西格列汀 Sitagliptin (Januvia)、沙格列汀。 口服有效，迅速吸收 抑制 DPP-4 活性，口服后 1530 分钟，血浆 DPP-4 活性被抑制近于 100%，抑制80%达16小时以上 皆可每日口服1次，剂量前二者为每日100 mg，沙格列汀每日5mg 服药不受进餐时间影响,DPP - 抑制剂,DPP - 抑制剂,单药治疗，于基线HbA1c 在 7.5% 左右者 空腹血糖下降 0.70.9 mmol/L 餐后血糖降 1.5 mmol/L HbA1c 降 0.40.6 % 于基线HbA1c 8%或以上，降HbA1c 0.7%0.9%。 单独使用不增加低血糖的风险。 不增加体重。 肝功能减退时，药动学无明显
