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1、1,第四次国际心律失常治疗专题会,心房选择性钠通道阻滞剂 在房颤治疗中的作用 -稳心颗粒 Charles Antzelevitch,Masonic Medical Research Laboratory Utica, NY 13501,2,CV Therapeutics - Research Support and Consultantship AstraZeneca - Research Support and Consultantship Merck - Research Support Cardiome - Research Support Buchang - Research Supp
2、ort NIH - Research Support NYSTEM - Research support I will include reference to off-label/investigational uses of drugs in this presentation, including ranolazine and amiodarone,Masonic Medical Research Laboratory Utica, NY 13501,Disclosures,3,Action Potential Studies Silvio Litovsky Anton Lukas S.
3、 Krishnan Rajendra Mannava,Voltage Clamp Studies Andrew Zygmunt Jonathan Cordeiro Helen Diana (Dan Hu) Hector Barajas Yoshiyasu Aizawa,Perfused Wedge Studies Gan-Xin Yan Wataru Shimizu Jeffrey Fish * Alexander Burashnikov Serge Sicouri Jose Di Diego Gi-Byoung Nam Tetsuro Emori Shunichiro Myoshi Fabr
4、ice Extramiana Chinmay Patel Marcela Feirrero,In Vivo and Modeling Studies Vladislav V. Nesterenko Jacques Weissenberger,Molecular Biology Alejandra Guerchicoff Yuesheng Wu,Collaborators Luiz Bellardinelli, Sridharan Rajamani,Molecular Genetics Guido Pollevick Elena Burashnikov Ryan Pfeiffer,4,房颤,房颤
5、药物治疗的有效性和安全性是目前社会需要亟待解决的问题,5,Burashnikov and Antzelevitch. Ann. Noninvasive Electrocardiol. 14, 290300, 2009,房颤节律控制药物的研发策略,房颤,房颤特异性和 选择性靶点 Ikur Ik-Ach Ina(+Ikr?),上游靶点 结构重构 炎性因子 氧化应力 肥厚 张力,现有制剂的改进 胺碘酮 诱导药 决奈达龙 Celivarone ATI-2042,缝隙连接靶点 Cx40 Cx43,细胞内钙稳态 的正常化,6,心房,心室,Ito1,Ito1,IKur,IKr,INa,INa,ICaL,IC
6、a-L,IKr,IKs,IKs,IK-ACh, IK-ATP,IK1,IKATP,IK1,离子通道电流,- 82 mV,- 87 mV,Antzelevitch and Burashnikov. Ann N Y Acad Sci. 1188:78-86, 2010,房颤的产生,触发因素,房颤,基质,Modified from D. Rosenbaum 2008,房颤,Maintenance of Atrial Fibrillation,Modified from D. Rosenbaum 2008,重构,基质,触发因素,9,正常心房,Ito1,IKur,IKr,INa,ICa,IKs,IK-A
7、Ch, IK-ATP,IK1,重构心房,Ito1,IKur,IKr,INa,ICa,IKs,IK-ACh, IK-ATP,IK1,重构心房的离子流,Constitutively Active (CA),ICa,Ito,IK1,IK-ACh (CA),IKur,Antzelevitch and Burashnikov. Ann N Y Acad Sci. 1188:78-86, 2010,10,目前房颤药物的治疗策略 目的: 延长 动作电位有效不应期,多种电流阻滞剂 胺碘酮 决奈达隆 钠通道阻滞剂 心律平 福卡因 钾通道阻滞剂 索他洛尔 多非利特,11,房颤药物,多种电流阻滞剂 胺碘酮 决奈达隆
8、 钠通道阻滞剂 心律平 福卡因 钾通道阻滞剂 索他洛尔 多非利特 选择性心房钾通道阻断剂 IKur 阻断剂,12,降低IKur引发房颤？,阻断IKur 引发 房颤,冠 状 动 脉 灌 注 狗 右 房 模 型,Burashnikov and Antzelevitch, Heart Rhythm 5:1304-9, 2008,14,房颤药物治疗,多种电流阻滞剂 胺碘酮 决奈达隆 钠通道阻滞剂 心律平 福卡因 钾通道阻滞剂 索他洛尔 多非利特 选择性心房钾通道阻断剂 IKur 阻断剂 选择性钠通道阻滞基因 ?,AN-15,Right atrial cells V0.5 = -88.8 mV Slop
9、e= 5.3,Left ventricular cells V0.5 = -73.1 mV Slope= 3.6,0,0,ventricular,atrial,INa 失活 狗心房和心室心肌细胞,0,Burashnikov et al. Circulation 116:1449-57, 2007,AN-16,有哪些药物对心房和心室钠通道具有明显作用，能选择性阻断峰值Ina电流？ 雷诺嗪(抗心绞痛药物) 普罗帕酮( IC类抗心律失常药物) 胺碘酮 利多卡因 (IB类抗心律失常药物) 决奈达隆 Wenxin Keli (Chinese herbal medicine),房颤药物治疗,17,右房与M
10、细胞Vmax对雷诺嗪剂量依赖性降低(10 uM ) （冠状动脉灌注标本）,-83 mV,-87 mV,冠状动脉灌注右房标本,冠状动脉灌注左室标本,Coronary-perfused Right Atrium,18,10 uM雷诺嗪对右房齿状肌正常动作电位作用的影响on （冠状动脉灌注右房模型）,AN-19,C,雷诺嗪 (mM),雷诺嗪 (mM),心房,心室,雷诺嗪导致心房复极后不应期而非心室,Burashnikov et al. Circulation 116:1449-57, 2007,AN-20,ACh预处理的冠状动脉灌注狗RA标本快速起搏 导致房颤 雷诺嗪(10 uM) 使房颤转为房扑和
11、窦性心律,Burashnikov et al. Circulation 116:1449-57, 2007,AN-21,雷诺嗪(10 uM) ACh预处理的冠状动脉灌注狗RA标本重复导致房颤失败,Burashnikov et al. Circulation 116:1449-57, 2007,AN-22,雷诺嗪抑制房颤 基质 触发,AN-23,雷诺嗪抑制肺静脉触发起源由于： 折返活动 延迟后除极 3相晚早后除极,DADs,Late Phase 3 EADs,Sicouri et al. Heart Rhythm 5:1019-26, 2008,AN-24,雷诺嗪与钠通道结合的动力学和亲和力 雷
12、诺嗪是在静息状态快速解离的开放阻滞剂,AN-25,心房选择性钠通道阻滞,假设 : 以上资料显示雷诺嗪是心房选择性，理由是： 1) 从钠通道快速解离 2) 延长心房动作电位prolongs APD in atria (由于阻滞 IKr). 推论:普罗帕酮 1) 从钠通道缓慢解离 2) 延长心房动作电位 (由于阻滞 IKr). is less atrial-selective.几乎无心房选择性,26,雷诺嗪,普罗帕酮,普罗帕酮无心房选择性,AN-27,普罗帕酮抑制和预防房颤,AN-28,心房选择性钠通道阻滞剂,假设 : 雷诺嗪具有心房选择性 1) 从钠通道快速解离 2) 延长心房动作电位 (阻滞
13、IKr). 推论: 利多卡因 1)从钠通道快速解离 2) 缩短心房动作电位 ：几乎无心房选择性,AN-29,PRR,PRR,Ranolazine,Lidocaine,AN-30,心房选择性钠通道阻滞剂,假设 : 雷诺嗪具有心房选择性，因为： 1) 从钠通道快速解离 2) 延长心房动作电位 (阻滞 IKr). 推论: 胺碘酮 1) 从钠通道快速解离 2) 选择性延长心房动作电位,AN-31,长期使用胺碘酮导致Vmax降低是剂量依赖和心房特异性,Untreated Control,Chronic Amiodarone 40 mg/Kg/day-6 wks,AN-32,心房选择性钠通道阻滞剂的机制,
14、普罗帕酮,雷诺嗪,利多卡因和长期使用胺碘酮 终止和预防房颤产生效应 -冠脉灌注右房标本,引发室性心律失常,AN-34,心房选择性钠通道阻滞剂,假设: 将心房选择性开发状态阻滞剂与心房选择性失活状态阻滞剂（长期使用胺碘酮）导致潜在的钠通道激活抑制，及心房相关参数,35,雷诺嗪和胺碘酮联合使用对后复极不应期的效应 冠脉灌注右房标本 5 uM Ranolazine,Sicouri et al. Circ A &E, 3 :88-95, 2010,36,雷诺嗪(5 M),和胺碘酮联合预防Ach-介导的持续性房颤,Sicouri et al. Circ A &E, 3:88-95, 2010,37,雷诺
15、嗪和胺碘酮的协同作用在雷诺嗪和决奈达隆有效?,胺碘酮(MW=682),决奈达隆(MW=593),38,雷诺嗪(5 uM) and 急性决奈达隆联合应用 (10 uM)增加心房肌ERP和复极后不应期,Burashnikov et al, JACC 56:1216-24, 2010,39,雷诺嗪(5 uM) and 急性决奈达隆联合应用 (10 uM) 产生剂量依赖性抑制 心房肌Vmax 冠脉灌注标本,Burashnikov et al, JACC 56:1216-24, 2010,40,雷诺嗪(5 M)和决奈达隆(10 M) 联合使用抑制DAD引起的肺静脉袖触发活动,41,雷诺嗪(5 M)和决奈
16、达隆(10 M)联合使用对心房激动和Ach介导的持续性房颤作用,Burashnikov et al, JACC 56:1216-24, 2010,42,稳心颗粒是中草药提取物，具有治疗心律失常、抗炎性和心衰的作用 提取物含有5种成分：甘松，党参，三七总甙，琥珀和延胡 我们评价了在离体灌注右房和心室标本稳心颗粒抗心律失常的电生理的可能性,稳心颗粒,43,稳心颗粒引起心房较明显动作电位缩短 冠脉灌注狗心房和心室标本,44,稳心颗粒由于导致复极后不应期而选择性延长ERP Coronary-perfused canine atrial and ventricular preparations,45,稳心颗粒对心房肌产生较大的Vmax降低 与钠通道快速解离 Coronary-perfused canine atrial and ventri
