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1、第15章 细胞的社会联系,细胞的社会联系,多细胞生物体内没有细胞是“孤立”的 通过细胞通讯、黏着、连接以及细胞与胞外基质的相互作用构成复杂的细胞社会 决定细胞的行为和命运，包括结构与功能分化、位置以及生死抉择，维持机体的稳态平衡,本章主要内容,细胞连接 细胞黏着及其分子基础 细胞外基质,第一节 细胞连接,细胞连接(cell junction): 细胞质膜的特化区域，通过膜蛋白、细胞骨架蛋白或者胞外基质形成的细胞与细胞之间、细胞与胞外基质之间的连接结构,第一节 细胞连接,三大类： 紧密连接 锚定连接 通讯连接,一、紧密连接（tight junction）,一般存在于上皮细胞之间 冰冻断裂复型技术
2、显示出它是由围绕在细胞四周的“焊接线”形成,一、紧密连接（tight junction）,主要功能： 形成渗透屏障 eg.血脑屏障(BBB),将电子致密物氢氧化镧加入上皮细胞一侧作为示踪物，不能够通过紧密连接进入细胞的另一侧,一、紧密连接（tight junction）,主要功能： 形成上皮细胞膜蛋白与膜脂分子侧向扩散的屏障，维持上皮细胞极性,一、紧密连接（tight junction）,紧密连接形成的渗透屏障是相对的，某些小分子可通过紧密连接，以细胞旁路途径从上皮细胞层一侧转运或“渗漏”到另一侧,二、锚定连接,增强组织中细胞承受机械力的能力 细胞内锚蛋白+跨膜黏附性蛋白,与中间丝相连的锚定连
3、接：桥粒与半桥粒,Hemidesmosome,Desmosomes connect intermediate filaments from cell to cell,与中间丝相连的锚定连接：桥粒与半桥粒,桥粒(desmosome)：相邻细胞内的中间丝通过桥粒相互作用，将相邻细胞连成一体，增强了细胞抵抗外界压力与张力的机械强度 中间丝钙黏蛋白,桥粒结构,自身免疫缺陷病天疱疮,患者自身抗体结合桥粒跨膜黏附性蛋白质，破坏桥粒结构，导致上皮细胞间锚定连接丧失，体液渗漏而产生严重的皮肤水疱病,天疱疮小鼠模型,与中间丝相连的锚定连接：桥粒与半桥粒,半桥粒(hemidesmosome)： 细胞与胞外基质间的
4、连接 中间丝整联蛋白层粘连蛋白,上皮细胞通过半桥粒黏着在基膜上,黏着带(adhesion belt) 推测在动物胚胎发育形态建成过程中促使上皮细胞层弯曲形成神经管等结构 微丝钙黏蛋白,与肌动蛋白纤维相连的锚定连接：黏着带与黏着斑,黏着斑(focal adhesion) 细胞与胞外基质之间的连接方式 微丝整联蛋白 维持细胞运动张力以及影响细胞生长信号传递,与肌动蛋白纤维相连的锚定连接：黏着带与黏着斑,Focal adhesion,三、通讯连接,间隙连接(gap-junction)：分布广泛，几乎所有的动物组织中都存在间隙连接 胞间连丝(plasmodesma)：高等植物细胞之间通过胞间连丝相互连
5、接,完成细胞间的通讯联络 化学突触(chemical synapses)：存在于可兴奋细胞之间的细胞连接方式，它通过释放神经递质来传导神经冲动,1. 间隙连接(gap junction),结构与成分： 基本结构单位是连接子，形成一个直径约1.5 nm 的亲水通道 许多间隙连接单位往往集结在一起形成大小不一的片状结 密度梯度离心技术可将质膜上的间隙连接区域的膜片分离出来,功能： 代谢偶联：1103,放射自显影信号 放射性标记胸苷,1. 间隙连接(gap junction),1. 间隙连接(gap junction),功能： 在神经冲动信息传递中的作用：电突触,与化学突触传递信号不同，电突触的间隙
6、连接有利于细胞间的快速通讯,1. 间隙连接(gap junction),在胚胎早期发育中的作用： 间隙连接存在于发育与分化的特定阶段的细胞之间,间隙连接通透性的调节,对小分子物质的通透能力具有底物选择性 通透性受细胞质Ca2+ 浓度和pH调节,2. 胞间连丝(plasmodesma),植物细胞间通讯连接方式 在植物细胞物质运输和信号传递中起着重要作用 胞间连丝介导的细胞间物质运输也是有选择性的，并且是可以调节的,2. 胞间连丝(plasmodesma),3. 化学突触 (chemical synapses ),第二节 细胞黏着及其分子基础,细胞识别与细胞黏着,细胞连接需要细胞识别与黏着，然后在
7、细胞骨架和跨膜蛋白参与下形成细胞连接 同种类型细胞间的彼此黏着是许多组织结构的基本特征,将两栖动物早期胚胎的外胚层和中胚层细胞解离为单细胞并混合在一起，起初细胞形成一个混合的聚合体，然后从其他类型细胞中分选出 来。外胚层细胞移动到聚合体的外表面，中胚层细胞移动到聚合体的内部，这些正是它们在胚胎中所占据的位置,细胞黏 着分子（cell adhesion molecule，CAM）,细胞识别与黏着的分子基础是细胞表面的细胞黏着分子 细胞黏着分子分为 4 大类：钙黏蛋白、选择素、整联蛋白及免疫球蛋白超家族,细胞黏 着分子（cell adhesion molecule，CAM）,通过3 种方式介导细胞
8、识别与黏着 同亲型结合、异亲型结合、衔接分子依赖性结合,细胞黏 着分子（cell adhesion molecule，CAM）,CAM是整合膜蛋白，介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质， extracellular matrix,ECM间相互作用 为糖蛋白，分子结构由三部分组成： 胞外区，N端部分，负责与配体识别 跨膜区，多为单次跨膜 胞质区，C端部分，与质膜下的骨架成分相连，或与胞内的信号分子相连,细胞黏 着分子（cell adhesion molecule，CAM）,细胞黏 着分子（cell adhesion molecule，CAM）,胞质区与质膜下的骨架成分相连,1. 钙黏蛋白(cadh
9、erin),同亲型结合、Ca2+ 依赖的细胞黏着糖蛋白 典型钙黏蛋白胞外部分形成5 个重复结构域 铰链区是Ca2+ 结合位点,钙黏蛋白家族部分成员,钙黏蛋白参与的细胞连接,钙黏蛋白的结构与功能,胞外最后一个重复结构域在Ca2+ 结合后彼此“嵌合”在一起，从而实现Ca2+ 依赖性细胞黏着 低浓度（0.05 mmol/L） Ca2+ 导致钙黏蛋白胞外部分的刚性丧失 阳离子螯合剂EDTA 能破坏Ca2+ 或Mg2+ 依赖性的细胞黏着,钙黏蛋白介导高度选择性的细胞识别与黏着,通过调控钙黏蛋白的种类与数量能影响细胞间的黏着与迁移，从而影响组织分化,小鼠8 细胞胚胎时期，表达E-钙黏蛋白将松散的分裂球细胞
10、变成紧密黏合的细胞。E-钙黏蛋白突变，会导致胚胎细胞的分离和死亡,上皮间质转型涉及E-钙黏蛋白的表达与否,上皮细胞转型为间质细胞或间质细胞转型为上皮细胞是一个受控的可逆过程，称之上皮间质转型 表达E-钙黏蛋白后，分散的间质细胞会聚集在一起形成上皮组织；不表达E-钙 黏蛋白的上皮细胞则从上皮组织迁移出来 形成游离的间质细胞,Kalluri R & Weinberg RA, 2009,上皮间质转型是细胞转分化的一种方式,epithelial-mesenchymal transition，EMT 癌细胞演进、干细胞分化与EMT有关,Kalluri R & Weinberg RA, 2009,2. 选
11、择素(selectin),异亲型结合、Ca2+依赖性的细胞黏着分子,选择素是跨膜蛋白，其胞外部分具有高度保守并能识别其他细胞表面特异性 寡糖链的凝集素（lectin）结构域,选择素的种类,L-选择素存在于各种白细胞的表面，参与炎症部位白细胞从内皮细胞间隙进入组织的过程 E-选择素存在于活化的血管内皮细胞表面 P-选择素位于血小板和内皮细胞上,选择素及整联蛋白介导的细胞黏着，帮助 白细胞从血液进入组织,选择素及整联蛋白介导的细胞黏着，帮助 白细胞从血液进入组织,3. 免疫球蛋白超家族 (IgSF),分子结构中具有与免疫球蛋白类似结构域的细胞黏着分子超家族（不依赖于Ca2+） 大多介导淋巴细胞和免
12、疫应答所需要的细胞之间的黏着,3. 免疫球蛋白超家族 (IgSF),4. 整联蛋白 (integrin),普遍存在于脊椎动物细胞表面，异亲型结合、Ca2+ 或Mg2+依赖性的细胞黏着分子，主要介导细胞与胞外基质间的黏着,整联蛋白分子结构,由、 两个亚基形成跨膜异二聚体,整联蛋白参与的细胞连接,整联蛋白通过与胞内骨架蛋白的相互作用介导细胞与胞外基质的黏着 这一黏着通过自身结构域与纤连蛋白、层粘连蛋白等含有RGD三肽:（精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸）的胞外基质成分结合,半桥粒,黏着斑,整联蛋白介导细 胞与胞外基质的黏着, subunit binds RGD domain on fibronectin
13、subunit binds calcium Ca2+ necessary for substrate binding,整联蛋白与医学,血小板的凝聚需要血小板特异的整联蛋白b 3与含RGD 序列的可溶性血液蛋白（纤维蛋白原）相互作用 利用整联蛋白胞外区具有通过自身结构域识别含有RGD三肽序列配体的特性，开辟以配体-受体相互作用为基础的疾病治疗的新手段,整联蛋白介导的信号传递,整联蛋白参与的信号传递方向有“由内向外” 及“由外向内” 两种形式 涉及细胞内外配体活化细胞表面整联蛋白,整联蛋白介导的信号传递,血液凝固过程：“由内向外”传递信号,血小板结合于受损血管或被其他可溶性信号分子作用后引起细胞内
14、信号的传递，活化整联蛋白构象发生改变而被激活。活化的整联蛋白与血液凝固蛋白纤维蛋白原结合后导致血小板彼此粘连在一起形成血凝块,整联蛋白介导的信号传递,黏着斑介导的锚定依赖性生长：“由外向内”,其典型信号转导通路依赖细胞内酪氨酸激酶黏着斑激酶(FAK) 调节细胞增殖、生长、生存、凋亡等重要生命活动,黏着斑介导的锚定依赖性生长,第三节 细胞外基质,多细胞生物除细胞外还包括由细胞分泌的蛋白质和多糖构成的胞外基质 细胞外基质在结缔组织中含量最为丰富 为组织构建提供支撑框架，还对与其接触的细胞的存活、发育、迁移、增殖、形态以及其他功能产生重要的调控作用,不同类型的细胞外基质,动物细胞的胞外基质成分,结构
15、蛋白：胶原和弹性蛋白，分别赋予胞外基质强度和韧性 蛋白聚糖：由蛋白质和多糖共价形成，高度亲水，赋予胞外基质抗压能力 粘连糖蛋白：纤连蛋白和层粘连蛋白，有助于细胞粘连到胞外基质上,1. 胶原 (collagen),（1）结构与类型,是胞外基质最基本成分，也是动物体内含量最丰富的蛋白质 基本结构单位是原胶原，由3条 链多肽盘绕成3 股螺旋结构 链的一级结构具有Gly-X-Y三肽重复序列,其中 X 常为脯氨酸（Pro），Y 常为羟脯氨酸（Hypro）或羟赖氨 酸（Hylys）,胶原的类型及其特征,（2）胶原的合成与装配,胶原的合成与组装始于内质网，并在高尔基体中进行修饰，最后在细胞外组装 ER合成前
16、体 肽链，装配成前胶原 (procollagen)，前体 链两端无Gly-X-Y重复序列 前胶原在胞外被前胶原肽酶切除N-及C-末端前肽，形成胶原分子 胶原分子聚合装配成胶原原纤维(collagen fibril)、胶原纤 维(collagen fiber),（2）胶原的合成与装配,（2）胶原的合成与装配,（2）胶原的合成与装配,脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化有助于羟基间形成氢键，以稳定胶原3 股螺旋结构 缺少维生素C时，脯氨酸的羟基化受到影响，导致胞外基质中胶原不断丢失而引起血管脆性增加从而引起坏血病 Ehlers-Danlos 综合征病人缺乏切除前肽的酶， 导致胶原不能正常组装，出现皮肤血管脆弱、皮肤弹性过强等症状,（3）胶原的空间排布形式,胶原纤维的大小和空间排布形式在不同结缔组 织中存在巨大差异，这至少与两方面因素有关： 一 是细胞分泌的胞外基质中一些纤维结合胶原（fibrilassociated collagen） 二是分泌胶原的细胞对胶 原在胞外基质中排布的影响,（4）胶原的功能,胞外基质中的其他组分
