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1、从B细胞功能 看2型糖尿病的治疗,北京协和医院 李玉秀,血糖的来源与去路,氧化分解,来源,去路,糖原合成,磷酸戊糖通路等,8.89mmol/L,血 糖,CO2+H2O,肝、肌糖原,其他糖,尿糖,(脂类，氨基酸代谢),脂类，氨基酸等,消化吸收,分解,糖异生,食物中糖,肝糖原,非糖物质,血糖的来源,血糖消化吸收,食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖后被消化道吸收，这是血糖最主要的来源,糖原分解,短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用,糖异生作用,在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖物质在肝内合成葡萄糖,血糖的去路,氧化分解,葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵解产生
2、ATP，为细胞代谢供给能量，此为血糖的主要去路,合成糖原,进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成糖原以储存,转化成非糖物质,转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪； 转化为氨基酸以合成蛋白质,转化为其他,转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等,尿糖,血糖浓度高于肾阈(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)时可随尿排除一部分,血糖的调节,神经调节,激素调节,血糖平衡的激素调节,升血糖激素,降血糖激素,胰岛素,肾上腺素 胰高血糖素 糖皮质激素 生长素,升血糖激素,降血糖激素,血糖平衡的神经调节,血糖浓度升高,血糖浓度降低,下丘脑 另一区域,下丘脑 某区域,(-),(-),2型糖尿病
3、的发生,遗传易感性,正常糖耐量,胰岛素抵抗,胰岛素脉冲样 分泌受损,环境,糖耐量受损,胰岛素第一相 分泌缺失,糖尿病,细胞衰竭,2型糖尿病与细胞衰竭,2型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病 胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增加，但并没有发生糖尿病,急性胰岛素反应(AIR)的改变 与M值变化的相关性,Weyer C et al. J Clin Invest 1999;104:787794,M-low (mg/kg EMBS/minute),AIR (U/ml),NGT,IGT,DM,500 400 300 200 100 0,0 1 2 3 4 5,正常细胞分泌胰岛素的过程,磺脲
4、类药物促进胰岛素释放机制,新生儿糖尿病: KATP通道无法关闭,新生儿糖尿病:磺脲类药物可关闭突变KATP通道,治疗KCNJ11基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物更有效,(Pearson et al New England Journal of Medicine, 2006),对于KCNJ11基因突变的糖尿病患者， 磺脲类药物取代胰岛素治疗后，HbA1C降低,90患者有效 12周时HbA1C 由8.1降至6.4 随访1年,8.1%,6.4%,HbA1C(%),胰岛素治疗,磺脲类药物治疗,n49,2型糖尿病细胞分泌功能异常,胰岛素脉冲式分泌的异常 快速脉冲幅度减低 慢速脉冲规律性减退 葡萄糖刺激的
5、胰岛素分泌模式改变 病程早期以早相、1相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素,John Wiley & Sons, Inc. International Textbook of Diabetes Mellitus. 2004 Edition3, volume1,脉冲式胰岛素分泌减退 反映细胞功能下降,Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20,小剂量葡萄糖间断输注发现： 2型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,时间（分钟）,4,6,8,10,血糖
6、,正常人,100,80,60,40,20,0,血浆胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,时间（分钟）,4,6,12,糖尿病患者,160,80,40,0,血浆胰岛素,10,8,120,血糖,1相分泌缺失是T2DM的重要特征,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,IVGTT:2型糖尿病患者1相缺失,正常人,20g 葡萄糖,120,100,80,60,40,20,0,-30,0,30,60,90,120,时间（分钟）,血浆胰岛素（U/ml),120,100,80,60,血浆胰岛素（U/ml),40,20,0,-30,0,30
7、,60,90,120,时间（分钟）,2型糖尿病患者,20g 葡萄糖,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,Pratley RE，et al. Diabetologia 2001;44:929-945,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90,120,150,180,时间(分),血糖(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),2型糖尿病患者胰岛素原增多,细胞功能衰退的标志 心血管疾病的独立危险因子,Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32,空腹胰岛素原/胰岛素,13例2型糖尿病患者，年龄569 磺脲类药物治疗前后行75g OG
8、TT 磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究（11.5mmol/L 到6.0 mmol/L) 治疗前后胰岛素水平显著改变634到1064pmol/L；胰岛素原没有明显改变146到159pmol/L,Kumukura S. Diabetes Pract. 1995 Aug;29(2):107-12,磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放 不增加胰岛素原的释放,磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放 不增加胰岛素原的释放,磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素的释放，而不会增加胰岛素原的释放 对细胞和心血管系统具有一定的保护作用,Kumukura S. Diabetes Pract. 1995 Aug;29
9、(2):107-12 Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32,磺脲类药物与细胞保护,R.R. Hoiman/Metabolism Clinical and Experimental 55 (Suppl 1) (2006) S2-S5,0,1,2,3,4,5,6,6,5,4,3,2,1,0,衰减4%/年,随机分组后时间（年）,正常体重,超重,常规治疗,磺脲类药物,二甲双胍,100,80,60,40,20,0,-细胞功能（% ）,使用HOMA平均值评估超重/非超重2型糖尿病患者确诊后的6年里-细胞功能（%）。这些患者维持原治疗/分组，进行常规治疗（单纯
10、饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍仅针对超重患者）。,磺脲类药物治疗的 长期血糖控制及并发症的发生 -UKPDS后续10年随访观察,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,对患者的后续监测,常规治疗 （n880）,磺脲/胰岛素 （n2，118）,二甲双胍 （n279）,1997,2002,临床指标,临床指标,临床指标,2007,常规治疗 （n379）,磺脲/胰岛素 （n1，010）,二甲双胍 （n136）,死亡率 44% (1，852) 失访率3.5% (146),平均年龄:628岁,问卷调查,问卷调查,问卷调查,UKPDS 80.N Eng J med 20
11、08;359.,对HbA1C的后续监测,磺脲/胰岛素 vs 常规治疗,UKPDS 结果发表,7,0,p=0.008,P=0.14,p=0.82,p=0.84,p=0.99,2001,P=0.71,1997,1999,1998,HbA1C(%),2000,2002,8,9,10,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,糖尿病相关终点,干预试验 （中位随访10.0年）,随机分组后时间（年）,干预试验 + 后续监测 （中位随访16.8年）,常规治疗,磺脲/胰岛素,10,15,5,20,25,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,事件发生率,9,P=0.029,随机
12、分组后时间（年）,常规治疗,磺脲/胰岛素,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,10,15,5,0,P=0.040,事件发生率,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,血管并发症,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,大血管并发症,微血管并发症,P=0.01,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,常规治疗,磺脲/胰岛素,随机分组后时间（年）,事件发生率,(心肌梗死),P=0.01,0,5,10,15,20,25,常规治疗,磺脲/胰岛素,随机分组后时间（年）,事件发生率,0.8,0.6,0.4,0.
13、2,0.0,1.0,结论：2型糖尿病患者应尽早强化干预,尽管强化治疗组和常规治疗组的血糖差异在很早就已消失，但强化治疗组的微血管事件减少在后续的10年随访中却持续存在，而且逐渐显示出心梗和全因死亡发生率也显著降低,2008ADA/EASD 2型糖尿病治疗专家共识,Diabetes Care 2008;31(12):1-11,第一步,第二步,第三步,一经诊断： 生活方式 二甲双胍,一级推荐治疗方案：有良好证据的核心治疗,二级推荐治疗方案：良好证据少的治疗,基础胰岛素,磺脲类药物,吡格列酮,GLP-1激动剂,注：无低血糖；水肿/CHF；骨质减少,注：无低血糖；体重减轻；恶心/呕吐,强化胰岛素治疗,
14、吡格列酮 基础胰岛素,基础胰岛素,理想的促泌剂,全面且平稳的血糖控制 更少的低血糖发生率 不会过度促进胰岛素的分泌 方便的给药方式 高性价比,瑞易宁采用先进的 “胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术,半透膜,活性药物层,激光微孔,吸水膨胀的推动层,释放前,无药理活性的聚合物推动层,释放前,释放后,瑞易宁平稳的血药浓度,男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁5天后在24小时内的平均（标准误）血浆格列吡嗪浓度,Chung M, et al. J Clin Pharmacol. 2002 Jun;42(6):651-7.,时间（小时）,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,格列吡嗪速释片,瑞易宁,平均血浆格列吡嗪浓度（ng/ml),控释制剂与缓释制剂的比较,缓释、控释制剂与常规制剂的血药浓度示意图,常规制剂,时间,缓释制剂,缓释：血药浓度先高后低 初期低血糖危险增加，后期次日空腹血糖控制欠佳,零级控释制剂,控释：血药浓度恒定，降糖作用一致,血药浓度,瑞易宁一日一次 提供可靠的全天血糖控制,宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志1998，14(3):193-195,随机对照研究，观察12周，共计60例2型糖尿病患者,
