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1、DPP-4抑制剂西格列汀上市七年循证证据回顾,提纲,西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据 西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议,西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当 西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高 西格列汀一天一次服药,24小时持久抑制DPP-4 西格列汀对胰岛功能的改善作用 西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,西格列汀降低不同病程2型糖尿病患者HbA1c水平,V. Mohan, et al. Diabetes research and clinical practice. 2009;183:106-116. Aschner P, et al. D
2、iabetes Care. 2006;29:2632-37. Julio R, et al. Clinical theraputics. 2006;28:1556-68. Itamar R, et al. Current medical research and opinion. 2008;24:p1-p14. K Hermensen, et al. Diabetes, Obes, Metab, 2007;9:735-44. Visboll, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2010;12:167-77. MSD data on file.,西格列汀治疗不同病程2型
3、糖尿病患者全球及中国临床试验（安慰剂对照）,aPrespecified noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.,西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当, 胃肠道副反应少于二甲双胍,2型糖尿病, 1878岁 未曾服药或停用现用口服降糖药物4 个月, HbA1c 6.5%9.0%,首要终点HbA1C组间差非劣效上限预设为0.2% 次要终点HbA1C组间差优效上限预设为0.0%,低血糖 全部胃肠 腹泻 腹涨 胀气 道反应,西
4、格列汀HbA1c降幅优于伏格列波糖, 胃肠道副反应少于伏格列波糖,T2DM，20岁以上 未经药物治疗6周 8周以内无AGI,insulin, TZD以及其他药物治疗 HbA1c为6.5-10.0%,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 613622, 2010,30周期间的低血糖事件,30周期间的体重变化,至少1例低血糖事件的患者， %,平均体重较基线的变化，kg,n=516,n=518,n=465,n=461,第30周的HbA1c较基线变化（主要终点）,HbA1c 的LS均值(95% CI)较基线的变化， %,n=443,n=436,预先规定的非劣性临界
5、= 0.40%, (95%CI) 0.07% (0.03, 0.16),西格列汀HbA1c降幅与格列美脲相当, 低血糖发生率更低，体重减轻,（95% CI） 15.0%（19.3, 10.9） （P0.001）,= 2.0 kg （P0.001）,所有患者均使用二甲双胍单药（1500 mg/天）治疗而血糖控制不佳,符合方案人群,APaT人群,APaT=所有经治患者；CI=可信区间. a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1 mg/天。 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168.,西格列汀HbA1c降幅与格
6、列吡嗪相当 达到复合终点患者比例更高,THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P.,二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（6.5%HbA1c10%）患者的一项临床试验，在52周时进行数据分析,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,复合终点：HbA1c下降0.5%、无体重增加和无低血糖发生,吡,DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似 不增加体重，低血糖发生风险低,一项meta分析，纳入了1950-2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究（n=11,198），结果表明各类药物降糖疗效总体相似
7、，DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有药物,磺脲类,格列奈类,TZDs,AGIs,DPP-4抑制剂,GLP-1类似物,HbA1c变化（%）,HbA1c达标,体重变化（kg）,总体低血糖,西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当 西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高 西格列汀一天一次服药,24小时持久抑制DPP-4 西格列汀对胰岛功能的改善作用 西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,西格列汀一天一次给药 持续24小时，有效抑制DPP-4活性,DPP-4=二肽基肽酶
8、-4；qd=每日1次 aDPP-4抑制已校正样本稀释。 Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2507-2514.,给药后时间（小时）,0,1,2,4,6,8,12,16,24,DPP-4抑制百分比（%）a,0,20,40,60,80,100,对健康受试者（n=6）进行的单剂量研究,西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当 西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高 西格列汀一天一次服药,24小时持久抑制DPP-4 西格列汀对胰岛功能的改善作用 西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,荟萃分析： 西格列汀改善细胞功能指标,
9、Am J Med Sci, 2009;337(5):321328,稳态模型评估 (HOMA-) 西格列汀 vs 安慰剂,胰岛素原/胰岛素比值 (PI/IR) 西格列汀 vs 安慰剂,24周联合格列吡酮治疗,24周二甲双胍联合治疗研究,24周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,24周单药安慰剂对照研究,24周二甲双胍联合治疗研究,24周联合格列吡酮治疗,24周格列美脲联合对照治疗,24周格列美脲联合对照治疗,二甲双胍起始联合治疗研究,二甲双胍起始联合治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,18周联合二甲
10、双胍对比罗格列酮,12周日本单药安慰剂对照研究,24周单药不同剂量研究,21周单药不同剂量研究,西格列汀促进恢复胰岛形态结构,动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病对照组,胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色,非糖尿病对照组,西格列汀治疗组,格列吡嗪治疗组,西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据,西格列汀降糖疗效与传统降糖药相当 西格列汀不增加体重、低血糖风险低，安全性高 西格列汀一天一次服药,24小时
11、持久抑制DPP-4 西格列汀对胰岛功能的改善作用 西格列汀可能有潜在的大血管及微血管获益,汇总分析： 西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物,回顾性心血管事件的汇总分析数据来自3个西格列汀与磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比较的随机双盲临床试验,发生率差异 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5) RR= 0.00 (0.00, 0.31),发生率差异 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) RR= 0.00 (0.00, 0.81),CI=置信区间; RR=校正后发生率的比值 1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetolog
12、y. 2013;12:3.,西格列汀: 改善2型糖尿病患者蛋白尿 ，不影响肾小球滤过率,日本36名T2DM患者，HbA1C6.5%，eGFR 60 mL/min/1.73m2 给予常规饮食运动药物治疗6月，再予西格列汀50mg q.d治疗6月 西格列汀治疗前（-6M-0M）ACR无明显改变(ACR: 2.3 19.9) 西格列汀治疗后（0M-6M）ACR明显降低(ACR: -20.6 24.6);,Sachiko Hattori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g） eGFR: 肾小球滤过率mL/min/1.73 m2,提
13、纲,西格列汀治疗2型糖尿病的循证证据 西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议,西格列汀在2型糖尿病临床管理中的应用建议,国际指南对于DPP-4抑制剂的定位 二甲双胍不耐受患者的替代方案 西格列汀联合二甲双胍治疗 西格列汀在特殊人群中的治疗优势,全球指南与共识：DPP-4抑制剂的引入,Diabetes Care 开始每年1月增刊更新指南,FDA批准,EMA批准,SFDA批准,全球首个DPP-4抑制剂：西格列汀,ACE/AACE共识 未提及DPP-4抑制剂,ACE/ADA共识 未提及DPP-4抑制剂,ACE综合护理指南：肯定DPP-4抑制剂疗效和安全性,T2DM指南 未提及DPP-4抑制剂,T2
14、DM指南：首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物,DPP-4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程,正式开始将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物,提及GLP-1激动剂在T2DM中的作用机制与疗效,未提及DPP-4抑制剂,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制剂西格列汀降糖机制降糖,首次纳入DPP-4抑制剂西格列汀作为单药降糖药,首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程,尽管没有特殊安全性问题，但由于临床经验有限和研究数据有限，没有正式推荐,肯定DPP-4抑制剂的疗效与耐受性，但未纳入治疗流程,ACE/AACE共识 DPP-4抑制剂首次纳入治疗流程，可作为单药
15、或联合起始用药,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制剂PPG降糖疗效,首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物,DPP-4抑制剂作用机制与特点,2012 ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下1： 口服DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,2 DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节 DPP-4抑制剂不增加体重 肠促胰素类药物自身不会引起低血糖,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:718,2013AACE
16、指南药物选择的考虑因素,低血糖风险 体重增加风险 使用的便利性 花费 对肾、心、肝病的影响,Garber AJ，et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,5. 最小化低血糖风险需要优先考虑。它会影响安全性、依从性和费用 6. 最小化体重增加风险需要优先考虑。它也会影响安全性、依从性和费用,Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.,2013 AACE指南流程 DPP-4抑制剂不良反应风险低,MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=糖苷酶抑制剂；COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。 CHF=充血
