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1、注射剂制备工艺及常见问题 的解决办法,目 录,注射剂的基本知识 GMP对注射剂的相关要求 注射剂的生产质量控制点 注射剂生产中常见问题的解决办法,注射剂的定义和分类,注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 注射剂的分类： 溶液型注射剂：可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。 混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，此类 注射剂有延长药效的作用，一般仅供肌内注射。 乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，如；静脉注射脂肪乳注射液。 注射用无菌粉末：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。,注射剂的优点
2、,1、药效迅速作用可靠 药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。口服制剂等是通过消化道粘膜吸收药物，影响因素较多，有首过效应，药物疗效没有注射剂好。 2、适用于不宜口服的药物 某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以这些药物只能制成注射剂，才能发挥它应有的疗效。 3、适用于不能口服给药的病人 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。 4、可以产生局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用，此外某些注射剂还具有延长药效的作用，有些注射剂可以用于疾病诊断。,注射剂的缺点,1、使用不便且注射疼痛 注射剂一般不能自己使用，应根据医嘱有技术熟练的人注射，以保证安全。
3、2、制造过程复杂 要求一定的设备条件，所以生产费用较大，价格也较高。,注射剂的给药途径,1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注 优点：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。 2、脊椎腔注射 特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过10ml。 3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。 特点：一次剂量一般在5ml以下 4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。 5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主要用于过敏性试验。 此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，
4、提高药物疗效。,注射剂的质量要求,1、无菌：注射剂不得含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查要求。 2、无热原：用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射剂，均需进行热原检查，合格后方可使用。 3、澄明度：可见异物的检查 4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反应。 5、PH值：尽量与血液的PH值7.4相接近，但由于药物本身的性质和稳定性的需要，机体本身又有一定的缓冲能力，PH值允许范围在49之间。 6、渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近，但由于机体本身有一定的耐受性及血液的稀释作用，可根据情况适当放宽。,注射剂厂房设计要求,1、位置选择 注射剂车间应该选择环境安静，空气比较洁净的
5、地方。周围环境应该开阔、宽敞。光线充足，有绿化，无泥土外露，不得有产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响的树种。 2、室内不局 为合理控制环境的洁净度，车间内部的布局遵循以下原则： 1）人流、物流分开 以物流方向设计生产线，人流物流严格分开，物流从原辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌封、灭菌、灯检、包装直至出厂，流动应当是单向的，无交叉现象。物的传送最好机械传送，人工传送应当设置传递橱。 人的走向与物流之间不仅要有硬件隔开，还应当在人进入物流区域进行操作的人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风淋等卫生措施，以保证进入物流区域操作人员的清洁卫生。,注射剂厂房设计要求,2）厂房区域的划分：
6、一般生产区、洁净区 洁净区：对微生物和尘粒数有规定的区域。在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。 注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。 注射剂生产环境的空气洁净度级别要求： （1）最终灭菌药品： 百级或万级背景下的局部百级：大容量注射剂（50ml）的灌封 万级：大容量注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。 十万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配 （2）非最终灭菌药品 百级或万级背景下的局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后的暴露环境。 万级：灌装前需除菌滤过的药液的配制
7、 十万级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。,注射剂生产的设备及管道要求,1、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能防止差错和减少污染。 2、与药液直接接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含石棉的过滤器材。 3、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌
8、滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。,注射剂生产过程必须进行验证内容,（1）空气净化系统 （2）工艺用水系统（水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准） （3）生产工艺及其变更 （4）设备清洗 （5）主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： （1）灭菌设备 （2）药液滤过及灌封（封装）系统。,注射剂生产质量关键控制点,注射用水的制备及控制,我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注射剂产品无热原存在。 原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透、紫
9、外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。 多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。 注射用水的现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、PH值、电导率 日常检验；每周进行一次全检。 必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期。,原辅料及内包材的选择及控制,原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计 1、对原辅料供应厂商 的审查内容：营业执照、药品生产许可证、药品经营许可证、GMP证书，GSP证书、药品生产批件（药品注册证）、 省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、 厂房设施设备简介等、 质量保证体系概况。 2、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容：营业执照、生产许可证、经营许可
10、证、药品包装材料注册证、 省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、 厂房设施设备简介等、 质量保证体系概况。 3、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严重不符合要求的，停止与该供应商的合作。 4、在各方面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的供应商。 5、供应商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查 。,齐二药事件原因分析,江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月
11、将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。 1）没有对原辅料供应商进行严格审计。 2）检验操作人员严重违反操作规程。,内包装材料输液瓶的介绍,玻璃输液瓶：用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分
12、为两种，一种是含氧化硼10左右的硼硅玻璃，简称型玻璃，它具有优良的化学稳定性。另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简称型玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，能达到型玻璃的效果，但型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄的富硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的损伤，极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降，因此，国家标准GB26391990玻璃输液瓶中，明确规定， 型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶。 型、型字标记记于瓶子底部,注射剂配制及滤过过程的控制,1、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析纯的化学
13、试剂。 2、按处方计算投料量及称量时，均应两人核对，并签字，避免差错。 3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必须进行验证。 4、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。 活性碳的作用：脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度 活性碳加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果 （甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题） 5、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采用微孔滤膜过滤，
14、便于清洗、穿孔后能及时发现并更换，0.22um的微孔滤膜还具有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发现，不适宜终端过滤。,注射剂的灌封可见异物的控制,可见异物的检查：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。 可见异物的产生主要有两种渠道。 （1）外源性污染，这主要是生产环境达不到一定洁净条件，生产材料、包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。 （2）内源性污染，它主要是溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、结晶等，因此，检查可见异物也等于间接检查了上述环节是否达标，上
15、述因素是否合理，甚至还可以判定某种药物成分是否适合做成注射剂这类剂型。 灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发现异常时应及时查找原因。 可能原因：洁净区的空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁基胶塞清洗不符合要求。,2005年版中国药典对可见异物的结果判定,溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过1支（瓶），应另取20支（瓶）同法检查，均不得检出。 混悬型注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。 溶液型非静脉用注射液20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如有检出，应另取20支（瓶）同法复试，初、复
16、试的供试品中，检出可见异物的供试品不得超过2支（瓶）。,轧盖铝盖与丁基胶塞的紧密度的控制,天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖容易紧密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，由于铝的材质较软，容易出现轧盖不紧的现象。 解决办法：对铝盖的高度与胶塞高度的配合性进行调整，铝盖内径尺寸的大小进行调整，一般铝盖内径比输液瓶口外径不得大于2030司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金的含量，这样就增大 了铝盖的硬度，再调整轧刀进刀的角度，由原来的45改为现在的75，并提高轧刀的旋转速度，解决了铝盖与丁基胶塞轧盖的紧密度问题。,丁基胶塞的优点和缺点,优点： 成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高 缺点： 价格高，增加了生产成本,丁基胶塞的组成,1）生胶：丁基胶塞的主要成分 2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。 3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。 4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进
