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1、呼吸机相关性肺炎（VAP）,天津儿童医院 黄敬孚,呼吸机相关性肺炎 (Ventilator associated pneumonia,VAP）,定义（美国疾病控制中心）： 在发生肺炎前48小时内经气管插管或气管切开行持续机械通气直到撤机拔管后48小时以内所发生的肺炎。,一些数据表明： PICU机械通气患儿VAP发生率3%10% NICU机械通气患儿VAP发生率6.8%32.3%,儿科VAP的危险因素： 患儿因素：机体免疫力较差，基础疾病、长时间住院。 外界因素：气管插管或气管切开，鼻胃管的放置，反复吸氮，呼吸机加湿器及通气管道被污染，长期仰卧位，应用糖皮质激素、长期抗菌药物、免疫抑制剂、医护人
2、员与患儿的交叉感染。,VAP的诊断标准,理论上的“金标准”：组织病理学组织标本发现培养分离到病原体。 一般标准：具备以下2项或2项以上表现考虑VAP： 发热，体温38或基础体温升高1； 外周血中白细胞10109/L或4109/L； 脓性支气管分泌物，涂片见白细胞25/LP，鳞状上皮10/LP，培养出潜在的呼吸道病原菌。 胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。,VAP常见病原菌： 铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽寡养假单胞菌、金黄色葡萄球菌、金黄杆菌及真菌等 病原菌耐药性普遍较高，且常为多重耐药,病原学检查,定植菌 感染致病菌 污染菌,呼吸机相关性肺炎的抗
3、菌治疗,1、符合VAP诊断标准 2、病原学检查及其判定 3、对细菌耐药性的了解,细菌耐药性概述,细菌耐药有固有耐药和获得性耐药。 固有耐药是染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。 如： 革兰阴性肠杆菌对青霉素天然耐药 链球菌属对庆大霉素天然耐药 嗜麦芽寡养单胞菌对亚胺培南天然耐药 肺炎克雷伯菌对氨苄西林天然耐药,获得性耐药是由于大量应用抗生素后细菌逐渐获得的耐药性。耐药机制是通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性。 主要包括三个方面： 1、产生灭活酶 2、改变靶位蛋白 3、降低抗生素在菌体内的积聚,耐药机制,灭活酶 内酰胺酶 超广谱内酰胺酶（ESBL酶） AmpC酶 碳青霉烯酶（KPC酶）
4、（NDM-1酶）,1、产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。细菌耐药中约85%是由于产生各种灭活酶所致。内酰胺酶是细菌对内酰胺类抗生素耐药的主要原因。目前已发现数百种内酰胺酶。随着三代头孢菌素的广泛应用，细菌又产生了超广谱内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶。ESBL是1983年首先在德国发现的，常发现在肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。革兰阴性菌产生了近100种ESBLs，多为质粒介导酶，能水解青霉素类，头孢菌素类，单环类抗菌药物。能被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，通常不灭活碳青霉烯类药物。,ESBLs,超广谱-内酰胺酶，属于分子分类A组氧亚胺基-内酰胺酶；由质粒介导的广谱酶如TEM、SHV和OXA酶发
5、生点突变而形成。可水解头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南及头孢吡肟。可为-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）所抑制。主要在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中发现。目前在肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属和铜绿假单胞菌中均有发现。如TEM - 17ESBLs在1株黄褐二氧化碳嗜纤维菌中发现。由质粒编码；多由TEM-1或SHV-1的分子结构中有17个氨基酸发生点突变而形成，目前报道200多种，多数可为-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦）所抑制同时携带氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、甲氧苄啶及磺胺药的耐药基因,AmpC酶,是染色体介导的-内酰胺酶,由ampC基因编码,常见于肠杆菌属、柠檬酸菌属
6、、沙雷菌属、铜绿假单胞菌属和蜂房哈夫尼亚菌。水解头孢噻啶和头孢噻吩的能力强于任何一种青霉素，不被酶抑制剂克拉维酸（CA）所抑制，舒巴坦和三唑巴坦的抑制效果也很差。第一、二、三代头孢菌素和单环-内酰胺酶类以及头 孢 霉素类对高产AmpC酶的突变株均无效 第三代头孢菌素是弱的诱导剂，所诱导产生的AmpC酶不足以导致细菌耐药，然而不正确的使用第三代头孢菌素能筛选出突变的耐药株，导致耐药菌流行,碳青霉烯酶,对碳青霉烯类抗菌药物（亚胺、美罗、厄他、帕尼）具有水解活性的-内酰胺酶称之。多数为以金属锌离子为活性中心故称为金属碳青霉烯酶。存在于不同的革兰阴性细菌中，金属酶可水解除氨曲南以外的各种-内酰胺类抗生
7、素，包括碳青霉烯类抗菌药物，而且不能被-内酰胺酶抑制剂所抑制,KPC酶,是指在肺炎克雷伯菌中产生的碳青霉烯酶，功能分类法（Bush）的2f组，大多由质粒介导，其酶活性可受酶抑制剂抑制。该酶可导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、青霉素类、广谱头孢菌素及单环类等抗生素的耐药。,“超级细菌”(superbug),“超级细菌” 泛指耐药性极强的细菌 超级耐药基因的出现编码NDM-1酶的基因位于一个140KB的质粒上。质粒是细菌可移动的遗传原件，可在细菌之间传递。 携带NDM-1质粒细菌多见于医院环境。,“超级细菌”(superbug),2010年8月11日柳叶刀报道了在印度、巴基斯坦和英国， 一种新的抗生素
8、耐药机制的出现，文中提到一种带有新德里金属-内酰胺酶（NDM-1型）基因的、耐碳青霉烯类抗生素的革兰阴性肠杆菌科细菌。该文研究的180株菌株中，携带NDM-1基因的主要细菌有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、不动杆菌属等。携带NDM-1基因的细菌在体外药敏试验中，对所有内格酰胺类及酶抑制剂复合制剂、单环类抗生素、氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类等均高度耐药，尤其对亚胺培南、美洛培南的敏感率仅03%。唯一敏感的抗菌药物是黏菌素和替加环素，前者敏感率为89100%，后者5667%。,“超级细菌”(superbug),2010年9月6日，日本报道53例患者在帝京大学医院住院期间感染了几
9、乎抵抗所有抗生素的多重耐药不动杆菌，并致人死亡。 2010年10月20日，巴西官方宣布，在巴西16所公私立医疗院所内发现另一种“超级细菌”碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，对超广谱碳青霉烯类及所有内酰胺类抗生素耐药，病死率高达3060%。 2010年10月26日，中国CDC宣称，我国已检出3株NDM-1型阳性的细菌。其中2株为屎肠球菌，宁夏CDC送检。另一例为中国军事医学科学院分离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院一位83岁的老人。,“超级细菌”(superbug),2010年10月26日，中国CDC宣称，我国已检出3株NDM-1型阳性的细菌。其中2株为屎肠球菌，宁夏CDC送检。另一例为中国军事医学科学院分
10、离的鲍曼不动杆菌，采自福建某医院一位83岁的老人。,2、改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗菌药物作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感。例如鲍曼不动杆菌亚胺培南耐药株中有73.2kDPBPs的缺乏，当PBPs发生改变，药物不能结合或亲合力降低，产生耐药。,3、降低抗生素在菌体内的积聚。发生下列两种情况或其中之一，即可降低细胞内积聚： 改变外膜通透性，减少抗生素进入。 增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流。例如耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌株有29kD、22Kd及33-36kD等外膜蛋白的缺乏，导致外膜通透性的改变而产生耐药。,细菌耐药机制,细菌生物膜形成后，生物膜中细菌对抗生素的耐药性可提高101000倍
11、,细菌菌株通过上述多种机制及多种酶产生耐药时会对很多类或所有抗生素耐药，称此菌株为多重耐药菌株。多重耐药株引起的重症感染是医生面临的严重问题。,对非发酵菌：多重耐药是指对5类（包括抗假单胞菌的头孢菌素类、抗假单胞菌的碳青霉烯类、内酰胺酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌的喹诺酮类、氨基糖苷类）中的3类或者3类以上的抗菌药物耐药。泛耐药是指对上述5类均耐药，但对多黏菌素和替卡西林敏感。,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌已成为目前医院感染的第一、二位病因，并可造成院内暴发流行。产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌占整个大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的比例与所在地区和医院三代头孢
12、菌素的应用与管理有一定关系。有的医院由于大量应用三代头孢菌素，此比例可高达70%以上。,大肠埃希菌,566株 46 % ESBL（+） （43.8-49.8） 敏感率：头孢他啶 55 % 头孢噻肟 65 % 哌拉西林+他唑巴坦 92 % 亚胺培南 99 % 美洛培南 99 % 左氧氟沙星 90 % 丁胺卡那 98 %,肺炎克雷伯菌,548株 37.2 % ESBL (+) (53.8-28.3) 敏感率：头孢他啶 64 % 头孢噻肟 64 % 哌拉西林+他唑巴坦 84 % 亚胺培南 97 % 美洛培南 97% 左氧氟沙星 78 % 丁胺卡那 98 %,铜绿假单孢菌,铜绿假单孢菌目前对抗菌药物的
13、耐药严重，出现了大量的多药耐药菌株。产AmpC酶造成铜绿假单孢菌对头孢他定、哌拉西林+他唑巴坦等耐药。耐碳青霉烯类的铜绿假单孢菌日益增多，主要机制为外排泵的过度表达，以及产金属酶。金属酶能水解所有的内酰胺类抗菌药物，造成对青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类药物均耐药。目前世界范围内，医院感染和社区获得感染中，产金属酶的铜绿假单孢菌逐年上升。,铜绿假单胞菌,350株 敏感率：头孢他啶 66 % 头孢噻肟 85 % 哌拉西林+他唑巴坦 83% 亚胺培南 70 % 美洛培南 70% 左氧氟沙星 88 % 丁胺卡那 98 %,泛耐药株,头孢菌素类、 碳青霉烯类、 -内酰胺酶抑制剂复方 氟喹诺铜类 氨基糖苷类
14、,对具有抗铜绿假单胞菌作用的,PDR,MDR,铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染经验治疗的药物（除多黏菌素）全部耐药者,鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位，约25%的正常人皮肤表面携带不动杆菌。不动杆菌可在医院环境中长期存在，机体抵抗力下降或免疫功能受损时更易出现相关医院内感染，如菌血症、尿道感染、伤口感染、继发性脑膜炎、肺炎，特别是呼吸机相关肺炎（VAP），麻疹肺炎等。,鲍曼不动杆菌,在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，其耐药菌已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的MRSA”。自1991年美国纽约首次暴发多重耐药
15、的鲍曼不动杆菌医院感染以来，世界各地对鲍曼不动杆菌引起的感染报道不断增加。1990年耶路撒冷一所教学医院鲍曼不动杆菌对亚胺培南的敏感率为98.1%，2000年已降至64.1%。1992年西班牙巴塞罗那一所医院出现一起多重耐药鲍曼不动杆菌引起的医院感染暴发流行，导致大量使用亚胺培南，1997年该院ICU出现耐亚胺培南鲍曼不动杆菌并迅速扩散。鲍曼不动杆菌感染在我国儿科专科医院也日益增多。,鲍曼不动杆菌,249株 敏感率：头孢他啶 60 % 头孢噻肟 53 % 哌拉西林+他唑巴坦 82% 亚胺培南 85 % 美洛培南 85% 左氧氟沙星 87 % 丁胺卡那 92%,阴沟肠杆菌,110株 敏感率：头孢
16、他啶 75 % 头孢噻肟 95 % 哌拉西林+他唑巴坦 58% 亚胺培南 98% 美洛培南 98% 左氧氟沙星 75 % 丁胺卡那 97% 亚胺培南 98% 美洛培南 98%,如此建筑竟然不堪细菌一击,摧毁医院的杀手果真是极为常见的条件致病菌阴沟肠杆菌？,肠杆菌科 肠杆菌属细菌,嗜麦芽寡养假单胞菌,嗜麦芽假单胞菌：条件致病菌 亚胺培南天然耐药 头孢哌酮+舒巴坦、环丙沙星好一些 经常为多重耐药,洋葱伯克霍尔菌,洋葱伯克霍尔菌是一种耐药性强的细菌，医源性感染常见于菌血症、创伤性感染、泌尿道感染，肺炎。容易在新生儿中感染。该菌往往对喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物敏感，对内酰胺类抗生素经常耐药。,洋葱伯克霍尔德菌,2011年 11例 （ 2， 2， 3， 5 ） 西五 6例，西九3例，西四 1例，东八 1例
