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1、造 血 干 细 胞 及免疫细胞的生成,第十二章,造血干细胞( HSC ) 分化 血细胞 免疫细胞,第一节 造血干细胞的特性和分化,一、 HSC(hemetopoietic stem cell)的特征 起源：卵黄囊 胎肝 骨髓 潜能： 自我更新 源源不断，终生造血 分化 多能多向(干) 单能定向(枝),表面标志：表面有独特的被识别分子 CD34 人HSC的一种重要独特标志 高度糖基化跨膜蛋白 应用CD34单抗可分离HSC CD117 干细胞因子（SCF）的受体， 多能造血干细胞的重要标志 原癌基因c-Kit的编码产物kit。 Lin-细胞：谱系阴性细胞，多为早期HSC,二、HSC的分化 多能造血
2、干细胞的分化 发育必要条件：骨髓、胸腺造血微环境 分泌细胞因子或介质 基质细胞与HSC的直接作用,定向干细胞及其分化 定向干细胞：髓样干细胞 (MSC) 淋巴样干细胞 (LSC),T细胞的分化：胸腺 成熟T：TCR+CD4+CD8-或TCR+CD4-CD8+ 阳性选择-自身MHC限制性 阴性选择-自身耐受性 B细胞的分化：骨髓 成熟B：表达mIgM和mIgD 只表达mIgM的未成熟B进入外周 受抗原刺激则产生免疫耐受,,胸腺外组织(骨髓、胚肝) T祖细胞(pro-T) 胸腺皮质 CD4CD8 (DN) pre-T CD4+CD8+ (DP) 阳性选择 获得自身MHC限制性 MHC- MHC-
3、CD4+ CD8+ (SP) (自身反应性 和 非自身反应性克隆 ) 自身抗原 阴性选择 排除自身反应性克隆 胸腺髓质 CD4+ CD8+ (SP) (MHC-限制性Th) (MHC-限制性Tc) 外周淋巴组织 CD4+ CD8+ (SP) (TCR) (TCR) BACK,B细胞在骨髓中分化发育过程,第二节 淋巴细胞抗原识别受体的 编码基因及多样性的产生,n(抗原表位) n(T/B细胞克隆) n(TCR/BCR) n(V基因) 机体存在着特异性识别各种抗原的T、B细胞克隆，称T、B细胞库, 即TCR、BCR的多样性,一个机体每一个淋巴细胞是不是具有这么巨大数量的V基因库呢？ 没有。 研究证明
4、： 不同的V基因实际上是由少数原先分隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。,一、BCR、TCR基因结构及其重排,（一）胚系基因结构： 肽链编码基因： 编码V区的基因， V区基因的下游是： 编码C区的基因 重链V区基因由基因片段：V、D、J拼接 轻链V区基因由V、J基因片段拼接 互补决定区CDR1+CDR2V基因片段，大部CDR3D， 其余CDR3J 。,14号染色体,2号染色体,22号染色体,BACK,BCR/Ig的重链V
5、区基因 是由三种胚系基因片段：V、D、J拼接而成，轻链V区基因 是由V、J两个基因片段拼接成的。互补决定区CDR1+CDR2V基因片段，大部CDR3D， 其余CDR3J 。,C区的基因在V区基因的下游，19个，如H的C基因有9个功能性基因。,C区的基因在V区基因的下游，19个，如H的C基因有9个功能性基因。 TCR的、链是由三种胚系基因片段：V、D、J 拼接而成，、链基因是由V、J 两个基因片段拼接成的。 V、D、J片段各有多个 一个淋巴细胞中只有一个片段参与组成抗原受体V区的编码基因,,14号染色体中,7号染色体q,7号染色体p,BACK,TCR的、链是由三种胚系基因片段：V、D、J 拼接而
6、成，、链基因是由V、J 两个基因片段拼接成的。,二、基因重排： 1、重组酶：重组激活酶、末端脱氧核酸转移酶、DNA外切酶、DNA合成酶等。 2、等位排斥和同种型排斥 (1) 等位排斥： 在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。,(2) 同种型排斥： 表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的链基因在第2号染色体上，而链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，/，：=65：35。,3、类别转换(同种型转换) 在抗体应答过程中，B细胞激活后分泌Ig的类别发生转换。
7、类别转换主要与同一V区基因与不同重链C区基因重排有关。,表达CH的基因片段有9个，除了C以外，它们之前都有一个DNA序列重复排列的转换区，如要转换某一类别，其上游的C基因片段即被环出。,4、BCR(膜型Ig)和分泌型Ig 在转录时如只转录到SC(分泌性外显子)，不能表达疏水性氨基酸残基，只能分泌出去。 如继续转录至MC(膜性外显子)，则可表达疏水性的跨膜区和膜内区，插入细胞膜，作为膜受体。,,在转录时如只转录到SC(分泌性外显子)，不能表达疏水性氨基酸残基，只能分泌出去。如继续转录至MC(膜性外显子)，则可表达疏水性的跨膜区和膜内区，插入细胞膜，作为膜受体。,1、组合造成的多样性,二、多样性产
8、生的机制,2、连接造成的多样性 CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加了CDR3的多样性,3、体细胞高频突变造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。,克隆选择学说：Burnet(澳) 1957年 免疫细胞随机形成多样性的细胞系(克 隆,Clone),每一克隆细胞表达同一种特异的识别抗原受体，识别相同抗原。 胚胎期的免疫细胞系接触抗原后，该细胞系被排除或失去活性，处于抑制状态，成为禁忌克隆，产生耐受。 成熟淋巴细胞可识别外来抗原，被选择而活化、产生效应。,三、淋巴细胞的克隆选择,,小 结 1、了解造血干细胞的重要表面标志；骨髓和胸腺造血微环境中维持造血干细胞分化的主要因素。 2、熟悉T、B细胞有中枢免疫器官发育过程中自身耐受性的形成机制。 3、了解BCR和TCR基因结构与重排。 4、熟悉抗原受体多样性产生的机制。,前导序列,重组信号序列,重组信号序列,
