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1、,一种子宫癌筛查的新方法 温鑫编写,恶性肿瘤的形成过程,前致 癌物,终致 癌物,DNA 损伤,基因 突变,癌前 病变,恶性肿瘤,致癌因素,健 康 疾 病,主观感觉,客观指标,健康指标,疾病指标,暴露因素 健康态 潜在疾病态临界疾病态亚临床态临床态 机体易感性因素,健康疾病连续带示意图 （health-disease continuum，HDC）,亚健康态,潜在疾病态,健康态,临床态,亚临床态,临界疾病态,“冰山” 现象,患者,亚临床者,健 康 者,“海平面”,子宫癌是指发生在子宫阴道部及宫颈管的恶性肿瘤。 最常见的子宫癌： 【宫颈癌】 【子宫内膜癌】 【绒毛膜上皮癌】,宫颈癌 (cervica
2、l cancer),宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，发病原因目前尚不清楚，早婚、早育、多产及性生活紊乱的妇女有较高的患病率。病毒或真菌感染如单纯疱疹病毒型、人乳头瘤病毒、人巨细胞病毒以及真菌感染可能与宫颈癌的发生有关。 初期没有任何症状，后期可出现异常阴道流血。目前治疗方案以手术和放射治疗为主，但中晚期患者治愈率很低。,宫颈癌是由人类乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，简称HPV）引起的，HPV病毒可直接通过皮肤接触传播，有十几年的潜伏期，故初期没有任何症状。宫颈癌可防可测，按时进行宫颈癌筛查就能有效避免不幸发生。,子宫内膜癌 (carcinoma of the endomet
3、rium),子宫内膜癌又称为子宫体癌，是妇科常见的恶性肿瘤，仅次于子宫颈癌。子宫内膜癌患者多为老年妇女，绝经期延迟，或月经不规则；常为不孕或产次不多，合并肥胖、高血压、糖尿病；绝经后又有不规则阴道流血或排液臭。,子宫内膜癌的真正发病原因迄今不明，但其发病危险因素有： 1、肥胖、糖尿病与高血压三者并存于子宫内膜癌患者，称为“宫内膜的三联征”或“宫内膜癌综合征”。 2、月经失调 宫内膜癌患者月经紊乱、量多者，比正常妇女高3倍。 3、初潮早与绝经迟 12岁以前比12岁以后初潮者，宫内膜癌的发生率多60%。宫内膜癌的绝轻年龄较正常妇女迟6年。,4、孕产次：宫内膜癌发生于多产、未产、不孕症者较多。 5、
4、多囊卵巢综合征、卵巢肿瘤、子宫内膜不典型增生。 6、外源性雌激素：服用雌激素的妇女具有高度发生子宫内膜癌的危险，其危险与剂量大小、服用时间长短，及是否合用孕激素、中间是否停药，以及病人特点等有关。,子宫内膜癌的阴道细胞学检查诊率比宫颈癌低，诊断性刮宫为确诊不可缺少的方法。宫腔镜检查诊断内膜癌的准确性为94%。对放射治疗不敏感，治疗以手术为主，其他尚有放疗、化疗、孕激素治疗及其他药物等综合治疗。,绒 毛 膜 上 皮 癌 （Choriocarcinoma ),绒毛膜上皮癌是一种高度恶性肿瘤，早期就可血行转移至全身，破坏组织及器官，引起出血坏死。最常见的转移部位依次为肺、阴道、脑及肝。死亡率20-3
5、0%。多继发于葡萄胎、流产、足月产，比率为2:1:1 , 少数可发生在异位妊娠之后。多为生育年龄妇女，也可发生在绝经之后。,主要临床表现是阴道不规则流血，产后、流产后闭经。出现下腹隐痛甚至急性腹痛。阴道转移导致大出血；肺转移出现咳嗽、胸痛血痰或反复咯血；脑转移是致死的主要原因。,凡流产、分娩、异位妊娠以后，HM清宫后一年以上出现症状或转移灶、并有HCG升高均可诊断。HM清宫后半年-一年内发病则侵蚀性HM或绒癌均有可能。 治疗以化疗为主，手术为辅。,子宫癌筛查的新方法 子宫上皮细胞稳定性检测技术 细胞游离亚铁原卟啉检测,子宫上皮细胞稳定性检测技术是通过检测宫颈渗液中是否含有细胞游离亚铁原卟啉（C
6、ells Free Ferrous Protoporphyrin FH）而了解鼻咽部细胞是否癌变的一种检测技术。,细胞游离亚铁原卟啉是子宫癌发生过程中产生的因果性生物标志因子。 FH是含亚铁原卟啉蛋白的分解产物。 FH具有强氧化作用，导致细胞自稳调节功能紊乱。 FH含量具有连续可测量性，且与细胞癌变程度呈密切正相关。采用直接生物学介质（宫颈渗液）进行靶向定位检测，即可显示子宫上皮细胞恶变过程。,致癌因素,基因突变,FH析出,细胞代谢改变,细胞癌变,细胞稳定性失调,瓦博格效应,细胞周期改变,p53缺失,细胞蛋白构象改变,DNA损伤,DNA错误转录,FH与细胞恶 变过程演绎,能量代谢重编程是肿瘤细
7、胞的重要特征之一,快速增殖的肿瘤细胞以高速率的糖酵解为主要的供能方式。 肿瘤细胞能量代谢重编程与线粒体的氧化损伤有重大关系。,【正常细胞的能量来源】 1、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等能源物质分解代谢。 共同途径：三羧酸循环。 2、氧化磷酸化反应。,葡 萄 糖 6-磷酸葡萄糖 3-磷酸甘油酸 丙 酮 酸,氧化磷酸化反应（ oxidative phosphoryla-tion ）是与电子传递偶联并从ADP生成ATP的过程。在呼吸基质氧化中游离出来的能量确保了ATP的高能磷酸键。该反应系统在于线粒体内膜进行。,能量计算（以一个葡萄糖分子完全氧化计算） 第一阶段（胞液）：2ATP 2NADH2 计7（5）
8、ATP 第二阶段（线粒体）：2NADH2 2CO2 计5ATP 第三阶段（线粒体） ：6NADH2 4CO2 2FADH2 2GTP（或2ATP） 计20ATP 共计 32（30）ATP和6CO2,【癌细胞的代谢异常】 充足的营养和能量供应是癌细胞得以无限增殖、浸润和转移的基础和前提。癌细胞的葡萄糖、氨基酸和脂肪代谢都与正常细胞不同,存在着普遍的能量代谢重编程，ATP生成受阻。,在人体正常组织中90%ATP来源于细胞线粒体氧化磷酸化反应，而仅有10%来源于细胞浆糖酵解。在有氧情况下,有氧氧化对糖酵解产生抑制，这种现象称为Pasteur效应。,诺贝尔奖获得者德国生物化学家奥托.海因里希.瓦博格（
9、Otto Heinnich Warburg ）发现肿瘤细胞的耗糖速度是正常细胞的10倍，却仅产生1/10的能量。肿瘤细胞主要通过磷酸戊糖途径产能，使即便在有氧情况下有氧氧化过程也不能对糖酵解产生抑制，这称为瓦博格氏效应（Warburg effect）。,磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）是指从G-6-P脱氢反应开始，经一系列代谢反应生成磷酸戊糖等中间代谢物，然后再重新进入糖氧化分解代谢途径的一条旁路代谢途径。该旁路途径的起始物是G-6-P，返回的代谢产物是3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖，其重要的中间代谢产物是5-磷酸核糖和NADPH。整个代谢途径在胞液中进行。关键
10、酶是6-磷酸葡萄糖脱氢酶。,戊糖途径的主要特点是葡萄糖直接氧化脱氢和脱羧，不必经过糖酵解和三羧酸循环，脱氢酶的辅酶不是NAD+而是NADP+，产生的NADPH作为还原力以供生物合成用，而不是传递给O2，无ATP的产生和消耗。 【总反应式】 3 G-6-P + 6NADP+ 3CO2 + 6NADPH +2 F-6-P + 3-P-甘油醛,阻抑蛋白p53+葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,p53,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,三羧酸循环,ATP 二氧化碳 水,葡萄糖,戊糖磷酸代谢途径,NADPH,果糖-6-磷酸,二氧化碳,Warburg 效应,正常能量编程,3-磷酸甘油醛,肿瘤细胞主
11、要通过戊糖磷酸途径产能，使肿瘤细胞的耗糖速度是正常细胞的10倍。中国科学技术大学生命科学学院吴缅教授和美国宾夕法尼亚大学医学院杨小鲁教授的合作研究结果“p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase”显示，这种代谢异常与抑癌基因p53等突变有关。,p53基因是人类肿瘤中突变率最高的基因。它因编码是一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名，是一种抑癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（p53蛋白）。当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。一旦p
12、53基因发生突变，P53蛋白失活，细胞分裂失去节制，发生癌变。,吴缅教授等研究发现：阻抑蛋白p53可以与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶”相结合,并且抑制它的活性。在正常情况下,p53参与阻止这一旁路的进行,细胞中的葡萄糖主要通过三羧酸循环代谢,产生细胞生长所需的大量能量。,但是，在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中,失去了与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶结合的能力和对该酶的抑制,大量的葡萄糖通过戊糖磷酸途径代谢,只能进行大量的生物合成,产生大量还原型辅酶，（烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸 NADPH）,使肿瘤细胞快速、无限生长,形成“瓦博格效应” 。,致癌因素,阻抑蛋白p53 葡萄糖-
13、6-磷酸脱氢酶,P53突变,突变的p53 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶激活,启动因子,葡萄糖,戊糖磷酸代谢途径,TAC,NADPH,果糖-6-磷酸,3-磷酸甘油醛,二氧化碳,抑制,瓦博格氏效应,NADPH在人体内的化学反应中起递氢体的作用，作为GSH还原酶的辅酶，它可以使氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成为还原型谷胱甘肽（GSH）,使细胞内GSH含量增高。,谷胱甘肽过氧化物酶以还原型谷胱甘肽(GSH)作为供氢体来分解H2O2，生成氧化型谷胱甘肽(GSSG)，使细胞内GSH:GSSG的比率下降。GSH生成GSSG过程中形成肿瘤细胞的低氧状态，激活氧感受器和缺氧信号传导通路。,细胞
14、内氧化型/还原型谷胱甘肽(GSSG/GSH)的改变作用于氧感受器分子，使其构象发生改变，导致蛋白质的巯基由氧化型向还原型转变，促使缺氧特异性转录因子-低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor；HIF ） HIF-1a的磷酸化并与HIF-1b结合而形成一个完整的HIF-1转录复合体。,HIF-1转录复合体对糖代谢基因的调控是肿瘤能量代谢重编程的重要机制之一，它对肿瘤细胞糖代谢进行调控，对谷氨酸替代途径调节，与相应靶基因上的缺氧反应元件(HRE)结合，促进基因的表达.并通过第二信使-活性氧族(ROS)与激酶系统发生联系并激活该激酶系统。,谷胱甘肽过氧化物酶使细胞GSH:GSS
15、G的比率下降。H2O2与细胞内的铁离子作用，通过Feton反应，产生OH。OH和GSSG都可与蛋白质分子上的巯基相互作用，影响蛋白质构象。低氧时H2O2浓度下降，使OH的浓度随之下降，同时使GSH的浓度升高，导致蛋白质的巯基由氧化型向还原型转变，使一些转录因子（如HIF-1）的构象发生改变，激活其结合DNA的活性，促进低氧敏感基因EPO的转录表达。,过氧化氢酶催化H2O2过程中可间接激活鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC），增加cGMP（鸟嘌呤核糖苷-3,5-环磷酸酯）的水平。而cGMP抑制低氧敏感基因的表达。低氧时H2O2浓度下降，使这条信号途径的活性降低。,在氧含量正常的条件下，由NAD（P）H所脱下的电子迅速传递给氧分子，产生超氧阴离子，这在细胞浆中造成了一种相对高的氧化状态。超氧阴离子歧化生成过氧化氢，最终导致活性氧（ROS）的增加，在结合铁离子的部位容易引起feton反应（人体内的过氧化物与低Fe反应生成氧自由基的反应 )，诱导调节蛋白的位置专一性氧化。在低氧条件下，氧含量的减少将引起这一系统氧转运率的降低，由此降低了ROS的产生速率，导致细胞内环境处于一个低氧和相对还原性的状态。,低氧时血红素氧合酶及一氧化氮合成酶（NOS）活性受到抑制，使内源性CO及NO产生量下降，调
