肾上腺皮质激素类药 (2)

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1、1,陈冰冰,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物,2,肾上腺皮质激素 （adrenocortical hormones）,是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。,3,4,盐皮质激素： （球状带 ） 醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮 糖皮质激素： （束状带 ） 氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（cortisone） 性 激 素： （网状带 ）,肾上腺皮质激素分类,5,甾核,C3酮基,C4-5双键,C20羰基 是保持生理功能所必需,糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH 盐皮质激素：C17无-OH C11无=O或有O与C18相连,7,【构效关系】 人工合

2、成的皮质激素： C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6甲基泼尼松）抗炎作用，水盐代谢作用 C9-F，C16-CH3 (地塞米松)或C16-OH(曲安西龙) ，抗炎作用,水盐代谢作用,8,9,概况 糖皮质激素作用广泛，随剂量不同发生变化 生理情况：主要影响正常的物质代谢 应激状态：机体产生大量糖皮质激素 允许作用 副反应：T 药理剂量：抗感染、抗过敏、免疫抑制 滥用：副作用大,第一节 糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs),10,【体内过程】 吸收：口服、注射均可吸收 分布：全身分布，肝中含量最高 消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分

3、一起由尿排出 肝、肾功能不全者, t ，甲亢，肝灭活，t。 可的松 和 泼尼松需在肝转化成 氢化可的松 和 泼尼松龙才有活性,第一节 糖皮质激素 (Glucocorticoids, GCs),11,根据糖皮质激素t 的长短分为： 短效： t 90分钟，如氢化可的松 中效： t 200 分钟, 泼尼松、泼尼松龙 长效： t 300 分钟，地塞米松、倍他米松,12,13,一、糖皮质激素类药 (Glucocorticoids, GCs),【药理作用和机制】 1.对代谢的影响 相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs（生理剂量）所起的作用，主要影响物质代谢过程。,14,糖代谢 增加肝、肌糖原含量并升高血糖。

4、机制：促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为CO2;减少葡萄糖的摄取和利用;允许作用：增强胰高血糖素作用 蛋白质代谢 促进分解；抑制合成；导致 “负氮平衡”。 -出现肌肉消瘦，骨质疏松，皮肤变薄，淋巴组织萎缩 脂肪代谢：升高血胆固醇 激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、颈和躯干部。,1.对代谢的影响,15,核酸代谢：对各种代谢的影响是通过核酸代谢实现的。 水盐代谢 弱醛固酮（ADS）样作用，潴钠排钾； 利尿；-水中毒 引起低血钙、低血磷。 雄激素样作用： 痤疮、多毛等。,1.对代谢的影响,16,允许作用:(permissive action) 对有些组织细胞无直接活性，但可促进其他激素的效应，称允许作

5、用。 例如: 增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素的血糖升高作用等。,17,抗炎作用 抗炎特点: 强大；各种炎症；各个时期 利: 炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状 炎症后期：抑制肉芽组织，防止粘连及瘢痕，减轻后遗症 弊： 降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合,抗炎机制：基因效应（基本机制） GR , GR Hsp90（胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）进入胞核 与靶基因启动子（promoter）序列的 糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或 与负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合。 mRNA 转录或, 影响介质蛋白合成 （细胞因子，炎症介质

6、及一氧化氮合酶）,19,20,抗炎机制 基因效应： (l)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响: 诱导脂皮素1(lipocortin 1)的生成; 介质 PG和白三烯减少 抑制诱导型NO合酶和COX-2等的表达. 酶 (2)对细胞因子及粘附分子的影响: 因子 抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成 (3)促进炎性细胞凋亡: 收缩血管、稳定溶酶体膜、抑炎细胞聚集和吞噬 快速效应:与ACTH之间的负反馈机制;大剂量激素的抗过敏。 主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。,21,4. 免疫抑制与抗过敏作用 （1）免疫抑制 抑制免疫反应多个环节: 1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理

7、2)破坏淋巴细胞 3)小剂量时抑制细胞免疫 4)大剂量时抑制体液免疫 5)抑制炎症反应 抑制免疫的机制: 诱导淋巴细胞DNA降解 影响淋巴细胞的物质代谢 诱导淋巴细胞凋亡 抑制核转录因子NF-KB活性 （2）抗过敏作用： 能减少过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状,22,5.抗休克作用 超大剂量GCs用于各种休克,尤感染中毒性休克 机制：三抗+强心+改善微循环 (1)抗炎，抗过敏是抗休克的基础 (2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力 (3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成 (4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素,23,6.其他,(1)退热作用：用于严重的中毒型感染，不可滥用 (2

8、)血液与造血系统： 三多 1)红细胞、血红蛋白含量增加 2)大剂量GCs使血小板含量增加 3)中性粒细胞含量增加，但降低其功能 二少 1)大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少 2)嗜酸，嗜碱细胞含量减少,24,（3）中枢神经系统 ： 减少-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等。 偶可诱发精神失常。 （4）骨骼：大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨样畸形。抑制成骨细胞活力，减少骨胶原合成，促进胶原和骨基质分解，骨质形成发生障碍。,6.其他,25,6.其他 （5）心血管:高血压(Cushing综合征) 增加血管壁肾上腺受体的表达 （6）

9、消化系统：活动性溃疡不能用 胃酸、胃蛋白酶分泌增加 胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低 胃粘膜自我保护与修复能力减弱 利：提高食欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔,26,【临床应用】 1.严重感染及炎症 （1）严重急性感染 如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。 对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与足量有效的抗感染药物合用。 早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症不用。,27,1.严重感染及炎症 （2）防止某些炎症后遗症：角膜溃疡禁用 GCs 减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关

10、节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。,28,2.自身免疫性和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。 （2）过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。 （3）异体组织、器官移植 足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。,29,3.抗休克治疗 适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。 1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗 下，及早、短时间突击使用大

11、剂量GCs疗效好。 2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。 3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治 疗后，可用。,30,4. 血液病 再生障碍性贫血、 溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、 紫癜、急性淋巴细胞性白血病等。 5. 局部应用 对接触性皮炎，湿疹、牛皮癣、眼前部炎症等有效，不宜用于真菌感染。,31,6.替代疗法 (1) 慢性肾上腺皮质功能不全 原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、 自身免疫性或出血创伤等疾病之后。 继发性：多为垂体病变引起。 (2) 急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,32,【不良反应】 1.长期大量应用不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合症

12、 满月脸，水牛背，向心性肥胖 （脂代谢及分布异常） 皮肤变薄、肌肉萎缩 痤疮、多毛 浮肿，低血钾，高血压等 高血糖，糖尿 处理：停药后可自行消退， 必要时对症处理，降压， 降糖，补钾，低盐高蛋白等。,33,1.长期大剂量用药后的不良反应 (2)诱发或加重感染 GCs 抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散，尤其在机体抵抗力下降时。 (3)消化系统并发症 可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔（胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力）。,34,（4）心血管系统并发症 引发高血压和动脉粥样硬化。 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、股骨头缺血

13、坏死（胆固醇增加，血脂阻塞骨终末动脉）等 （6）糖尿病 （7）其他 精神失常。,1. 长期大剂量用药后的不良反应,35,2 停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全 原因：长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性地抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，引起肾上腺皮质废用性萎缩。 少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，可发生肾上腺危象。,36,停用GCs后，垂体分泌ACTH的功能需经3-5月恢复， 肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9月或更久， 因此不可骤然停药。,2.停药反应,37,(2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。 需加大剂

14、量再行治疗，症状缓解后再逐渐减量、停药。,2 停药反应,38,【禁忌证】,精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术， 骨折，创伤修复期， 严重高血压， 糖尿病，孕妇， 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。 适应证与禁忌证并存,39,【用法及疗程】,1.大剂量突击疗法氢氧化铝凝胶 适用:用于严重中毒性感染及各种休克 常用: 氢化可的松静脉给药，首剂200300mg，一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程不超过35天。 例如，抑制器官移植急性排斥危象，可采用氢化可的松静脉给药，3天序贯用量为3、2和1g，必要时加用环磷酰胺，常可迅速见效,40,【用法及疗程】,2. 一般剂量长期疗

15、法：节律给药 适用：结缔组织病和肾病综合征等 用法：泼尼松口服，开始每日1030mg，一日3次，获得临 床疗效后，逐渐减量，每35天减量1次，每次按20%左右递减，直到最小维持量（比生理上分泌的GCs量稍高） 维持量用法：每日晨给药法 即每晨78时1次给药，用短效GCs，如可的松，氢化可的松等。隔晨给药法，即每隔一日，早晨78时给药1次，用中效GCs。,41,【用法及疗程】,2. 一般剂量长期疗法：节律给药 ACTH昼夜节律8AM10AM,分泌高峰，12PM低潮 分泌高峰给药，对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小 撤去或停用GCs： 维持量已减至正常基础需要量（如泼尼松每日57.5mg），且经长期观察，病情确已稳定不再活动者； 伴有严重副作用或并发症，难以继续用药者； 治疗效果差，不宜再用GCs，需改药者。,42,【用法及疗程】,3.小剂量替代疗法：适用于治疗急、慢性肾上腺皮质 功能不全症 可的松12.5-25mg/日 氢化可的松10-20mg/日。 4.局部用药 眼科、皮肤科、伤科、支气管哮喘 目的：减少药物用量及吸收，减少全身作用和 不良反应。,43,第二节 盐皮质激素类,醛固酮：保钠排钾 去氧皮质酮：为合成醛固酮的前体，促进肾远曲小管对钠水的重吸收，有明显的留钠排钾的作用。 治疗原发性慢性肾上腺