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1、,免疫学基础知识,LHJ,2017.12.10,NO!,Yes!,原材料是否喜欢,调料是否喜欢,抗原,抗原（antigen，Ag）：,官方版：是指能刺激机体免疫系统产生免疫应答，并能与免疫应答产物在体内外发生特异性结合的物质。 非官方版：能够刺激机体产生免疫应答的东西。可以是生物，也可以是非生物。（病毒，细菌，真菌等） 病毒感染细胞合成的病毒蛋白，肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,胚胎时期没有见过的东西（异体TCR）,抗原是有特异性的！,特异性：物质之间的相互吻合性或针对性，专一性。 某一特定抗原只能刺激机体产生特异性的抗体或致敏淋巴细胞，且仅能与该抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合。,抗原表位（抗原决
2、定基）:,只是抗原的一小部分，决定抗原的特异性。,小分子肽：包含了抗原肽,如何将完整抗原变成小分子肽？,APC：抗原提呈细胞,能够摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给T细胞的一类免疫细胞。,包括：树突状细胞 ，单核巨噬细胞 ，B细胞等,抗原提呈两种方式,外源性抗原提呈 CD4+辅助T细胞 主要是体液免疫 内源性抗原提呈（病毒抗原、肿瘤抗原等主要经此途径递呈。） CD8+细胞毒性T细胞 细胞免疫,骨髓DC前体,血流,非淋巴组织,分化,未成熟DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和 泌尿管道、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工 抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,
3、DC细胞迁移进入局部淋巴结并成熟,摄取、处理和加工抗原的能力变弱 ，但提呈抗原能力逐渐增强,DC的分化、发育与迁移,以DC（树突状细胞）细胞为例，下图为抗原提呈过程,DC细胞另外的功能：参与T细胞分化成熟,树突状细胞的功能,1.提呈抗原 2.参与T细胞分化成熟 3.免 疫 调 节： DC可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。 DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。,MHC分子,注；胡萝卜在包子里面,包子皮（面团）：MHC分子 引起移植排斥反应的抗原被称作组织相容性抗原，编码该抗原的基因称为组织相容性基因。,编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复合体( major hist
4、ocompatibility complex，MHC)。,HLA(Human Leukocyte Antigen)：人类MHC(人类白细胞抗原),MHC的遗传学特征： 1.连锁不平衡 2.共显性等位基因遗传 3.复等位基因遗传 4.单倍型遗传,表型高度多样性。,HLA分子的种类与分布,HLA类分子,分布：分布于所有有核细胞表面,HLA 类分子,分布：专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞 。,抗原肽-MHC分子复合物,MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为抗原肽-MHC分子复合物。 不同MHC分子结构上的肽结合槽具有差异性，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。,协同刺激信号
5、,细胞表面分子的相互接触,白细胞分化抗原：是指细胞在分化成熟为不同谱系、不同分化阶段和细胞活化的过程中，出现或消失的细胞表面分子，多属跨膜糖蛋白，分为膜外区、跨膜区、胞质区。(不仅是在白细胞中表达) 人白细胞分化抗原的分类：CD+数字（1370）,细胞因子的辅助,细胞因子：小分子蛋白质。多种生物学功能（调节细胞生长，分化成熟，功能维持和免疫应答；参与炎性反应，创伤愈合和肿瘤消长等）,网络性,T细胞（淋巴细胞的一种）,构成免疫系统的主要细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞。,CD3，CD4，CD8,T细胞发育过程的重要事件,重要事件 * 功能性TCR形成（发育过程中有意的基因重排） * 阳
6、性选择。 阳：有 * 阴性选择。 阴：无 意义 * 获得功能性与多样性的TCR； * 获得MHC的限制性； * 获得对自身抗原的耐受性。,？,（三）CD4+T细胞和CD8+T细胞（ TcRab+ T cells ）,CD4+T细胞 （表型为CD3+CD4+CD8-）,CD8+T细胞 （表型为CD3+CD4-CD8+）,受自身MHC类分子的限制,受自身MHC类分子的限制,abT细胞,细胞毒性T细胞（CTL）,辅助性T细胞（Th）,调节性T细胞（Treg）,T淋巴细胞表面分子,T细胞抗原受体复合物：T细胞受体（TCR），CD3 活化性辅助受体：CD4, CD8 协同刺激分子：CD28，CTLA-4
7、(刹车),刹车因子：CTLA-4刹车机理（相对CD28，其亲和力更高）,T细胞分类,（二）TCRT细胞和TCRT细胞,TCR T细胞（T细胞）：详见固有免疫 数量很少；主要参与固有免疫 TCR T细胞（T细胞） ： 外周血中的T细胞绝大部分为T细胞， 成熟的T细胞为单阳性T细胞，可按照CD4、CD8分子的表达不同分为CD4+T细胞和CD8+T细胞 ，主要参与适应性免疫应答。,（三）CD4+T细胞和CD8+T细胞（ TcRab+ T cells ）,CD4+T细胞 （表型为CD3+CD4+CD8-）,CD8+T细胞 （表型为CD3+CD4-CD8+）,受自身MHC类分子的限制,受自身MHC类分子
8、的限制,abT细胞,细胞毒性T细胞（CTL）,辅助性T细胞（Th）,调节性T细胞（Treg）,（四）根据功能分类,Th细胞：CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17三类效应Th细胞，分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫效应。其中Th1主要参与细胞免疫应答；Th2主要参与体液免疫应答；Th17通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症；CD4+T细胞还可分化为Th3、型调节性T细胞（Tr1），主要参与免疫应答的负调节。 Treg：Treg可由胸腺内发育成熟后直接迁移到外周（自然调节性T细胞），也可由外周初始T细胞（Th0）经TGF-等细胞因子诱导分化而来（诱导性调节性T细胞）。Treg在免疫应
9、答的负调节及自身耐受中发挥重要作用。 CTL（cytotoxic T cell, CTL）: 由CD8+T细胞活化后分化而来。能直接杀伤靶细胞，在细胞免疫应答中发挥重要作用。,效应Th的分化,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答,表面能表达NK细胞特有标志的少量T细胞，其表面标志为NK1.1，TCR/CD3。主要为CD4-CD8-T细胞，少数为CD4+单阳性T细胞。 主要分布在细胞分化增殖旺盛、组织更新再生迅速的组织中（肝脏、骨髓）。 抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原 主要功能为细胞毒作用（NKTC活化
10、后具有NK细胞样细胞毒活性）和免疫调节作用（可分泌IL-4和IFN-等细胞因子和多种趋化因子）。,NK细胞（NKTC）,细胞免疫,免疫应答（immune response， Ir）：机体对抗原物质的反应过程。（有正负之分）,免疫应答的基本过程,外源性抗原,内源性抗原,APC提呈抗原,（二）T细胞对抗原的识别,TCR是T细胞识别抗原的特异性受体。 T细胞只能识别APC表达的抗原肽-MHC分子复合物，因此，T细胞对抗原的识别离不开T细胞与APC细胞的相互作用。,。,1) 特异性: TCR-CD3,抗原肽MHC complex CD4、CD8也参与识别,2) 协同刺激作用（共刺激作用）：CD28/B
11、7, CD2/LFA-3,T细胞与APC间的相互作用,TCR的双识别,第一识别：TCR的CDR3识别抗原肽 第二识别：TCR的CDR1与CDR2识别MHC分子的多态区,。,TCR识别抗原的MHC限制性,CD8+T细胞受MHC类分子的限制 CD4+T细胞受MHC类分子的限制,3) 协同刺激作用,T细胞的活化需双信号,第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体；CD3传递活化信号；CD4和CD8作为共受体. 第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。 细胞因子的信号,。,协同刺激信号有关分子,协同刺激分子：B7(CD80/CD86复合物)，VLA
12、-4， LFA-1，CD2等。 协同刺激分子受体：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。,2、CD4+T 细胞的增殖与分化,IL-2+IL-2R,（1）Th细胞非依赖性（直接活化） 由病毒感染的APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。此类APC高表达B7等协同刺激分子。 。,2.CD8+T细胞的活化增殖和分化,IL-2,* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,CD8+CTL 直接激活机制,。,2、Th细胞依赖性（间接活化）,间接活化 （1）Th细胞分泌IL-2辅助CTLp的激
13、活 （2）Th表达CD40L辅助CTLp的激活,特异性识别与结合阶段： -效应细胞-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -（CTL）TCR-肽/MHCI（靶细胞）特异性结合 CTL的极化： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布 致死性打击阶段： -穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素（perforin） 靶细胞坏死 颗粒酶（granzyme）靶细胞凋亡 - FasL /Fas和TNF/TNFR途径 介导靶细胞凋亡,1.CTL（细胞毒性T细胞）介导的细胞毒效应,3、致死性打击阶段,穿孔素/颗粒酶途径（细胞毒作用） 穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 颗粒酶
14、(granzyme)靶细胞凋亡 FasL /Fas途径（诱导凋亡） 介导靶细胞凋亡,NK细胞打击阶段类似（MHC非依赖性）,CTL杀伤靶细胞的两种途径,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,Fas-FasL途径,CD8+T细胞介导的细胞免疫应答,可溶性肿瘤或病毒抗原 APC摄取处理提呈,CTLpTCR识别抗原肽- MHC-I类分子复合物,APC/CTL粘附分子作用,CD4+Th细胞活化,CTLp活化增殖分化为效应CTL,脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶,FasL/Fas,靶细胞死亡,活化信号,活化信号,2,1,分泌细胞因子,+ 靶细胞,或促进APC表达共刺激
15、分子,细胞免疫会形成记忆细胞，当相同抗原再次出现，将会有更快，更猛烈的效应,细菌是否也有免疫病毒的能力,Crispr-Cas9基因编辑技术。,肿瘤免疫逃逸机制,一 缺乏激发机体免疫应答必需的成分 1.肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变：不表达与正常抗原有质或量差别的抗原，或肿瘤细胞的肿瘤抗原脱落，导致肿瘤抗原缺失；肿瘤抗原调变：肿瘤细胞在受到宿主免疫系统攻击时，细胞表面抗原表位减少或丢失 2.肿瘤细胞的MHC类分子表达低下或缺失 3.肿瘤抗原加工 处理和提呈障碍（不能将抗原肽-MHC分子复合物转运至细胞膜表面） 4.肿瘤细胞缺乏共刺激分子,肿瘤细胞导致免疫抑制,TGF-,IL-10等抑制性细胞因子 C
16、TLA-4,免疫检查点:为抑制受体或抑制信号通路，在正常情况下能抑制T细胞的功能，在肿瘤组织中被肿瘤利用形成免疫逃逸,肿瘤细胞自身的抗杀伤作用:下调Fas;高表达FasL,CAR-T原理,CAR-T细胞技术已经发展出3代，第1代CAR在胞内只有个细胞CD3受体的信号区；在此基础上第2代增加了1个共刺激分子信号；第3代增加了2个共刺激分子信号。,具体原理,讨论：通用CAR-T与常规CAR-T的区别,1.供者TCR=抗原;在受者细胞上的肽-MHC分子复合物模拟了供者T细胞能够识别的肽-MHC分子复合物，即可对受者细胞发起进攻,2.供者T细胞上MHC类分子=吞噬细胞发现，清除,3.PD1缺失,补充：CAR-NK,
