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1、第三章 药物对肝脏的毒性作用,药物的肝脏毒性,肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一； 口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官； 外源性物质在体内的代谢处置中心； 药物致死事件及导致撤出市场的首要原因； 新药肝毒性的预测系统还不完善。 药源性肝损伤：指由药物本身及（或）其代谢产物引起的肝脏毒性,五,四,三,二,一,肝脏损伤的生理学基础,药物对肝脏损伤的类型,常见肝毒性药物,肝损伤的评价,授课内容,肝脏损伤的组织形态学,一 肝脏损伤的生理学基础,一 肝脏损伤的生理学基础,1.肝脏能容纳30%循环血量，通常总血量的10%-15%存在于肝脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关 2.经口服或动物腹腔
2、给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物的最高 浓度中 3.肝脏具有对药物代谢的首关效应 4.药物对胆汁形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏毒性,肝脏易受药物损伤的原因,肝脏的主要功能及功能障碍的后果,中央静脉,肝腺泡三带,门管区,肝动脉 门静脉 胆小管,肝小叶三区,肝小叶三区 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管) 肝腺泡三带 1带：与血液入口相邻（门管区） 2带: 位于，带之间 3带：与中央静脉相邻（小叶中心区）,二 肝脏损伤的形态学基础,腺泡分带现象及意义,1带谷胱甘肽（GSH）含量高，该区主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原异生以及尿素生成 3
3、带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有最强的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位.,1）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布 氧浓度： 1带2带3带 胆盐浓度：1带2带3带,2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布,二 肝脏损伤的形态学基础,肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统的一部分 星形细胞：胶原生成，VA的储存 隐窝细胞,肝内细胞,二 肝脏损伤的形态学基础,三 胆汁形成,）液体和离子：直接扩散 ）胆酸：细胞内转运 ）药物，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ）清蛋白：胞饮和胞内转运,四种形成方式：,排泄与贮存,胆管： ATP依赖性收缩 排出受阻 肝脏损伤,胆囊：
4、 贮存，重吸收,(细胞毒药物或活性代谢物),影响典型肝毒物部位特异性损伤因素,三、肝损伤的类型,1）肝细胞坏死 2）脂肪肝 3）胆汁淤积 4）肝脏血管损伤 5）肝纤维化 6）过敏性肝炎 7）肝肿瘤,1） 肝细胞死亡,死亡模式：,A 凋亡（apoptosis）,B 坏死（necrosis),A 凋亡（apoptosis） 概念： 机体用于清除不再需要或 不再有正常功能细胞的正 常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别） 细胞萎缩、核染色质密集、 质膜保持完整、形成凋亡 小体及无炎症反应,B 坏死（necrosis) 概念： 是细胞受到化学因素（如强 酸、强碱、有毒物质）、物 理因素（如热、辐
5、射）和生 物因素（如病原体）等的伤 害，引起细胞死亡的现象。 形态学标志： 细胞肿胀、渗漏、核崩解、质 膜碎裂及炎症细胞迁入。,1 肝细胞坏死的生化机制：,（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 (3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；,共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白 质加合物,其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺通过耗竭膜蛋白合成 必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡,2 药物作用的主要靶点,1 线粒体（水肿、扭曲、破裂） 2 质膜（离子泵受损，细胞水肿） 3 内质网 （含P450酶）；
6、4 细胞核 5 溶酶体,（一）线粒体,功能：参与能量代谢和ATP合成，钙的储存和释放； 损伤：水盐调节功能障碍，镜下可见水肿；线粒体膜扭曲破 裂，线粒体片密度改变； 药物：四氯化碳、可卡因；,（二）质 膜,功能：包绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡； 损伤：水进入细胞净运动，造成细胞肿胀；质膜起泡； 药物：对乙酰氨基酚，乙醇，汞制剂，鬼笔环肽,2 药物作用的主要靶点,功能：合成蛋白和磷脂；药物生物转化的部位；释放钙离子； 损伤：内质网形态膨胀； 药物：对乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；,（三）内质网,损伤：与细胞核结合并产生诱变，活化核酸内切酶，核内染 色质错排 药物：如黄曲霉素B、半乳糖胺
7、、亚硝胺,（四）细胞核,功能：含消化酶系如蛋白水解酶 损伤：数量和体积增加,（五）溶酶体,2 药物作用的主要靶点,2） 脂肪肝（fatty liver）,概念： 脂质积聚含量超过总重量5 特点： 1 肝急性中毒的常见 2 停药后可逆，不引起肝细胞坏死； 3 脂肪变性部位: 与药物引起坏死相似。脂肪变性可单独出现，也 可与肝细胞坏死共同出现。,2）脂肪肝,大泡性脂肪变性 （药物：乙醇、嘌罗霉素 甲氨蝶呤等）,分 类：,微泡性脂肪变性： （药物：四环素、丙戊酸钠 抗病毒核苷、等）,脂肪变性原因: 1）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低：四氯化碳 3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四
8、环素 4）脂质氧化损害：四氯化碳 5）脂肪酸合成增加：乙醇,2）脂肪肝,3) 胆汁淤积（cholestasis）,概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。 生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红 素）的血清含量升高。,原因: 胆管系统完整性受损,胆汁形成与分泌障碍 药物：伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素； 不伴肝坏死：避孕药、同化类激素 其他 药物：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睾酮。,4）肝脏血管损伤（vascular injury）,血管内皮损伤,血流受阻,组织缺氧,肝静脉闭塞病变,
9、肝紫癜,口服避孕药,同化激素,区带3的细胞最易受损,窦状隙支持膜脆弱化,概 念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起 细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为 重建肝细胞结节。,有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、异烟肼 双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化） 维生素A （作用于Ito细胞，肝纤维化）,5）肝纤维化,分 类: 第一型：胆汁淤积型【较多见】 氯丙嗪引起的黄疸性肝炎 第二型：以自身免疫性肝炎的形式存在，过敏体质有易感性 甲基多巴，氟烷，肼屈嗪，干扰素等,特 点： 难以预测，与用药量和疗程无头 有的患者存在家族史 在用
10、药后1-5周发病,6）过敏性肝炎,种 类：良性，恶性 有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如 苯巴比妥等,7）肝肿瘤,临床前试验最常见的肿瘤出现部位,四 引起肝损伤的常见药物,上表 肝脏损伤的类型和药物,五、肝损伤的评价,（一）血液学检查,血清白蛋白 凝血酶原时间 血清胆红素 染料廓清试验 药物廓清试验 血清肝酶测定,肝毒性的血清酶指标,五、肝损伤的评价,（二）形态学评价,最有价值的肝毒性评价手段： 检查实验动物肝组织切片（光学或电子显微镜）,（三）药物肝毒性的一般表现,全身表现 肝功衰竭时可出现出血和低血糖、肝性脑病,预防对策,定期 检查肝功 避免同时使用多种药物； 营养不良者、酗酒者、老年人对肝毒性药物敏感； 注意HIV感染者的用药； 对新问世的新药，要慎重。对患者进行知识教育，十分 重要。,第三章 总结,1 肝脏的主要功能 2 药物导致肝损伤机制 3 药源性肝损伤分为几种类型 4 脂肪肝的概念，特点，分类，形成原因以及何种药 物可引起该损伤。,
