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1、生物化学,临床生物化学,陈群力 13838895625,生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,第二节 糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章 第二节,及临床诊断,一、遗传性糖代谢疾病,一、遗传性糖代谢疾病,1. 乳糖酶缺乏与乳糖不耐受 2. 半乳糖血症 3.遗传性果糖不耐受症 4. 丙酮酸激酶缺乏症 5. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 6. 糖原贮积病 7. 黏多糖贮积症,一、 遗传性糖代谢疾病,（一）乳糖酶缺乏与乳糖不耐受,- D-葡萄糖,- D-半乳糖,乳糖,1. 乳糖不耐受概念,乳糖酶缺乏或不足可导致乳糖水解及吸收障碍，称为乳糖吸收不良；若同时出现腹胀、腹
2、泻、腹痛等临床症状，则称为乳糖不耐受。, 乳糖酶属于-半乳糖苷酶家族的一种糖苷水解酶，婴幼儿时期，催化乳糖分解为葡萄糖和半乳糖，后者是婴幼儿大脑迅速生长发育所必需的； 断奶后，35岁，乳糖酶（因无用武之地）逐渐减少合成，直至停止合成； 成年后，若长期持续饮用乳品(初期以少量多次慢饮为宜)，也可刺激肠道内乳糖酶合成及活性增加，虽活性和数量不如幼儿时期，但仍能有效帮助分解乳糖。,小肠,乳糖酶的表达：时间特异性及诱导表达,.,亚洲人90%以上存在不同程度的乳糖酶缺乏；,中国人中，北方人与南方人相比，乳糖不耐受的人少一些；,鲜奶酸奶奶酪,北欧诸民族（或欧洲人）和非洲少数游牧部落中的多数人可终身消化乳糖
3、，即可终身合成乳糖酶；,2. 发病机制,乳糖酶缺乏，乳糖在小肠内不被分解，进入回肠、结肠,乳糖导致肠道渗透压升高，水份进入肠道,水样腹泻,CO2、H2，CH4等气体,腹胀、肠鸣、腹痛,肠道细菌,进入血液，经肺呼出,3. 主要分型及临床表现, 先天性乳糖酶缺乏,是指婴儿自出生起，就没有乳糖酶的表达，多有家族遗传史，此型很少见。 新生儿开始哺乳后1至2小时，即出现消化道症状，以腹泻为主，并伴有腹胀、肠鸣音亢进、痉挛性腹泻，严重的还伴有呕吐、失水、酸中毒；大便为水样、泡沫状，呈酸性，含有乳糖； 体征变现：体重不增，营养不良、消瘦、贫血、腹部膨隆等。, 原发性（成人型）乳糖酶缺乏, 继发性乳糖酶缺乏,
4、是指婴儿哺乳期不出现症状，一般从断乳后35岁开始，随年龄增长，乳糖酶逐渐减少，活性逐渐降低，成年后更加明显，本型最为常见。 临床表现以肠道症状为主，表现为肠不适症状，如腹胀、肠鸣、气多、腹痛、腹泻等。,常继发于一些疾病之后，如感染性疾病、局限性回肠炎、免疫球蛋白缺乏症、严重性营养不良等，由于疾病，可导致小肠黏膜细胞受损，当那些疾病痊愈后，可持续存在乳糖酶缺乏。 临床变现，除了消化道症状外，还有全身乏力、出汗、心悸、恶寒、头晕、头痛，有时还有心前区疼痛。成年人长期患此病会因缺钙导致骨质疏松症。,4. 主要生化检验, 酸性粪便：pH 5 6，（正常pH 7 8） 乳酸在肠道细菌酵解下产生大量酸性物
5、质；, 乳糖耐量试验异常： 实验过程中或试验后，出现腹胀、腹泻、腹痛等症；, 乳糖氢呼气试验：阳性, 小肠黏膜活检：乳糖酶活性低下。,（二）半乳糖血症,-D-葡萄糖,-D-半乳糖,D型-()-Galctose D型-右旋-半乳糖,CHO,HO C H,半乳糖代谢,半乳糖激酶 ATP,半乳糖,1-磷酸半乳糖,UDP-半乳糖,UDP-葡萄糖,1-磷酸葡萄糖,1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶,糖酵解、糖原合成,UDP-半乳糖-4-差向异构酶,糖脂 糖蛋白 蛋白聚糖,半乳糖的主要来源是牛奶，在肝脏中可转变为葡萄糖。,半乳糖血症,是以血液半乳糖增高为特征的一种中毒性、遗传性代谢疾病，主要是由于半乳糖代谢途径中
6、半乳糖激酶，或1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶先天缺陷，进而引起半乳糖代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病。,1. 发病机制,本型症状较轻，新生儿不表现症状，后因白内障就医而被确诊，一般不出现肝脏、肾脏损害，以及神经系统异常。,半乳糖醇进入晶状体，造成晶状体肿胀、浑浊，早期就发展形成白内障。,（1）半乳糖激酶缺乏,白内障,（2）1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶缺乏（经典常见）,白内障,1-磷酸半乳糖 肝细胞、肾小管、脑组织损伤,血液半乳糖、1-磷酸半乳糖均升高，发病率1/(1.11.5万),UDP-半乳糖焦磷酸化酶(成人后表达),UDP-半乳糖, 多数患儿出生时正常； 出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半
7、乳糖，出现恶心、呕吐、腹泻、拒乳、体重不增加等症状； 数周后出现白内障、肝脾肿大、黄疸、腹水、低血糖(1-磷酸半乳糖过多可抑制糖原分解和糖异生，出现低血糖)、蛋白尿、生长停滞等； 数月后出现智力发育障碍，常夭折。,3. 主要生物化学检验, 血半乳糖浓度测定：正常浓度为110194mol/L(应用半乳糖氧化酶法或半乳糖脱氢酶法)，患者血半乳糖浓度升高。 尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定 可用酶法测定。 红细胞1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶、半乳糖激酶浓度降低； 肝功能异常、高氯性酸中毒(腹泻所致)、蛋白尿、氨基酸尿和低血糖，（非特异性检测）。,预后 患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大
8、都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题(半乳糖是婴儿大脑迅速发育所必需的)。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。,（三） 遗传性果糖不耐受症,由于肝脏1-磷酸果糖醛缩酶（B型醛缩酶）缺乏或活性降低(为正常人的012%)，在进食含果糖或蔗糖的食物后，引起呕吐、营养不良、低血糖等症状。属常染色体隐性遗传病。 （部分杂合子也有症状，发病率1/13万。）,1. 发病机制,在肝脏中,果糖 1-磷酸果糖,果糖激酶,1-磷酸果糖醛缩酶,磷酸二羟丙酮 甘油醛,丙糖激酶,3
9、-磷酸甘油醛,糖酵解，或糖异生,1-磷酸果糖, 1-磷酸果糖抑制肝糖异生和糖原分解，导致低血糖, 无机磷酸减少, ATP生成障碍，导致肝肿大、肝硬化等症,细胞内外离子浓度失衡，胞内渗透压升高（Na、K ）,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱 PiADP ATP ,肝细胞膜ATP依赖性离子泵功能（如ATP依赖性钾通道）,肝细胞肿大、坏死、脂肪浸润、纤维化，甚至肝硬化, 有氧氧化减弱，无氧酵解加强，导致乳酸性酸中毒,乳酸性酸中毒,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱 PiADP ATP ,无氧酵解增强，产生大量乳酸,2. 临床表现, 出生后即给予人工喂养的新生患儿，由于各种奶方中大多
10、含有蔗糖，常在23天内出现呕吐、腹泻脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状； 母乳喂养的婴幼儿，在给予含蔗糖或果糖的辅食后发病，在喂养30min内即发生呕吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物，则患儿迅速出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝大、黄疸、腹水和水肿等。 有些患儿在婴儿时期会因屡次进食“甜食”后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。 儿童或成人患者，在进食蔗糖或果糖食品后不久，出现严重腹痛、恶心及呕吐，多无低血糖，日后多表现为对甜食的厌恶感。,3. 主要生化检验, 果糖耐量试验：显示
11、果糖耐量受损，患儿呈现血果糖浓度升高，血葡萄糖降低，同时血磷、血钾呈一过性降低，血清乳酸、丙酮酸和尿酸增高。 低糖血症时，还可见患儿血清胰岛素降低，而胰高糖素、肾上腺素和生长激素浓度增高；随着这些激素的变化血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。 活检肝、肾、小肠黏膜，B型醛缩酶缺乏或酶活性显著降低。,附注：贫血,是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb100g/L就有贫血。,1. 概念,2. 临床表
12、现, 神经系统：头昏、头痛、耳鸣、失眠、多梦、记忆减退、注意力不集中等，是贫血缺氧导致神经组织损害所致； 皮肤黏膜：苍白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现； 呼吸循环系统：气急、气短、呼吸困难，大都是由于呼吸中枢低氧或高碳酸血症所致； 消化系统：消化液分泌减少甚至腺体萎缩，进而导致消化功能减低、消化不良，出现腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可合并胆道结石和脾大。缺铁性贫血可有吞咽异物感或异嗜症 ；,3. 贫血有多种分类方法,按骨髓红系增生情况分：增生性贫血（如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等）和增生低下性贫血（如再生障碍性贫血）。,按贫血进展速度分：急、慢性贫血； 按红
13、细胞形态分：大细胞性贫血、正常细胞性贫血、单纯小细胞性贫血和小细胞低色素性贫血； 按血红蛋白浓度分：轻度、中度、重度和极重度贫血；,临床上常从贫血发病机制和病因的分类： 红细胞生成减少性贫血：造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常 ,(如再障、缺铁性贫血、缺乏叶酸、B12所致的巨幼红细胞性贫血) 溶血性贫血 失血性贫血：如外伤、肿瘤、消化性溃疡、痔和妇科疾病,4. 溶血性贫血,是指红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。 骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力，如果骨髓增加红细胞生成，足以代偿红细胞的生存期缩短，则不会发生贫血，这种状态称为“溶血”或代偿性溶血性疾病。溶血性贫血常
14、伴有黄疸，称为“溶血性黄疸”。,按发病机制，红细胞自身异常所致的溶血性贫血可分为 1红细胞膜异常 2遗传性红细胞酶缺乏 （1）磷酸戊糖途径酶缺陷，如G-6-P脱氢酶缺乏症等。 （2）糖无氧酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。 3遗传性珠蛋白生成障碍 4血红素异常,5. 先天性非球形细胞性溶血性贫血,由于红细胞酶缺乏而引起的溶血性贫血，最初称为先天性非球形细胞溶血性贫血(简称先非球溶) ，现称遗传性非球形细胞溶血性贫血(HNHA)。,根据自溶血试验的结果将这种贫血分成、两型。自溶血试验时，红细胞在病人自己的血清中温育后发生溶血，如果先加入葡萄糖或ATP，溶血可得到部分纠正者，为型；溶血不能被葡
15、萄糖纠正而能被ATP部分纠正，则为型。型是磷酸戊糖旁路中酶的缺陷所致，以葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏为最常见；型是糖无氧酵解途径中酶的缺陷所致，以丙酮酸激酶(PK)缺乏为代表 。,先非球溶型：以葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)缺乏最常见 先非球溶型：以丙酮酸激酶(PK)缺乏为代表,分类,概念,（四）丙酮酸激酶缺乏症,丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)缺乏症是一种常染色体隐性遗传性、溶血性、红细胞酶缺乏疾病，患者红细胞PK活性仅为正常人细胞酶活性的525%。发病率仅次于G-6-PD缺乏症。 ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的因素，PK活性测定是诊断本病的主要手段，本病尚无特异性治疗方法。,PK缺乏症呈现全球性分布，在北欧血统的人群中高发。在日本 此病与G-6PD缺乏症的人数大致相等，在我国，1984年胡亚美首次报道2例，至2012年5月前，国内报道的PK缺乏症所致溶血性贫血共12例。,1. 发病机制,葡萄糖,乳酸2,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,1,6-二磷酸果糖,3-磷酸甘油醛2,1,3-二磷酸甘油酸2,3-磷酸甘油酸2,2-磷酸甘油酸2,磷酸烯醇式丙酮酸2,NAD,NADHH,丙酮酸2,2ADP 2ATP,2ADP,2ATP,己糖激酶,6-磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶,（1）糖酵解,（2）发病机制, 成熟红细胞没有线粒体，不能利用脂肪酸、酮体氨基酸等供能，只
