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1、多发性硬化,Multiple sclerosis（M S）,定 义,中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为主要特征的疾病自身免疫性疾病，可能是遗传易感个体与环境因素作用而发生的自身免疫过程。发病率较高，呈慢性病程，倾向于年轻人罹患，而成为最重要的神经系统疾病之一。,病因学及发病机制,1 病毒感染与自身免疫反应 2 遗传因素 3 环境因素,（1）MS的确切病因及发病机制迄今不明。 推测可能是病毒感染，但尚未从MS患者脑组织中发现或分离出病毒。60年代麻疹病毒；80年代人类嗜T淋巴细胞病毒I型（HTLVI）。,金武 :,金武 :,（2）目前认为MS可能是CNS的病毒感染后引起的自身免疫疾病，分子模
2、拟学说。 MS患者感染的病毒 CNS髓鞘素蛋白和少突胶质细胞，可能存在共同抗原，aa序列相同或非常相近。,（3）经典实验用大鼠所做实验性自身免疫性脑脊髓炎。,（4）MS患者csf中单个核细胞增多（csf MNC），90%为T细胞，细胞因子具有强有力的免疫效应和免疫调节作用。,（5）大多数MS患者csf-IgG指数和24小时合成率增高，检出寡克隆IgG区带，多种神经髓鞘素抗体，提示体液免疫机制的参与。,2 遗传因素 MS遗传易感性可能是多基因产物相互作用的结果，遗传素质在MS发病中起重要作用。,环境因素 MS发病率与高纬度寒冷地区有关。,流行病学,1 MS患病率随所处的纬度增加，亦即离 赤道愈远
3、，MS发病率愈高。 赤道地区MS发病率1/10 高纬地区MS发病率 40/10万（美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、南新西兰等） 亚洲和非洲地区发病率较低5/10万,15岁以后从MS高发病区移民至低发病区 的人群发病率仍高，15岁以前移居者则发病率降低。 提示15岁以前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。,3 遗传因素在人类MS易感性方面起作用。爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人、非洲的班图人、吉普赛人根本不患MS。,4 MS与第6对染色体的组织相容性抗原HLA-DR位点相关，我国并非少见，但属低发区，与日本相似。,病 理,以白质受累为主，髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干
4、和小脑，病灶位于脑室周围是特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。,大体标本：脑和脊髓冠状切面可见较多分散的脱髓鞘病灶，呈粉灰色、大小不一，形态各异，直径约120mm，最大可达整个脑叶白质，以半卵圆中心、内囊、脑室周围，尤其侧脑室前角最多. 我国急性脱髓鞘病灶多为软化坏死灶，呈海绵状形成空洞，与欧美典型硬化斑不同。,镜下所见： 早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应，病灶外观染色较淡，边界不清楚，称为影斑（shadow plaque） 病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑 。,临 床 表 现,MS病变在空间上的多发性（CNS多个散在病灶），时间上的多发
5、性（病程中的缓解复发），构成了MS临床经过及其症状和体征的主要特点。,1 神经症状之前的数周或数月，多有疲劳、体重减轻、肌肉和关节隐痛 诱因：感冒、发热、感染、外伤、手术、拔牙、妊娠、分娩、过劳、精神紧张、药物过敏、和寒冷等。,我国MS多为急性或亚急性起病，病程中复发缓解是主要特点，复发也多为急性或亚急性。 缓解期最长可达20年，复发次数可达10余次或数十次，通常每复发一次均会残留部分症状和体征，逐渐积累而使病情加重。 少数病例呈缓慢阶梯式进展，无明显缓解而逐渐加重。,3 首发症状多为一个肢体或多个肢体无力或麻木，或二者兼有；单眼或双眼视力减退或失明，复视，痉挛性或共济失调性下肢轻瘫，Lher
6、mitte征。,4 MS的体征多于症状。有的患者主诉一侧下肢无力、共济失调或麻木感，临床检查可能证明有双侧锥体束征或病理征。,常见临床症状体征： （1）肢体瘫痪 （2）视力障碍 （3）眼球震颤和眼肌麻痹 （4）其他脑神经受累 （5）共济失调 （6）感觉障碍 （7）发作性症状 （8）其他症状,（1）肢体瘫痪,最多见，开始为下肢无力、沉重感，变为痉挛性截瘫、四肢瘫、偏瘫。 不对称性痉挛性轻瘫可能是MS最常见的表现。,（2）视力障碍,约占半数，多从一侧开始，隔一段时间又侵犯另一侧，亦可短时间内两侧受累。 视力障碍多发病较急，但有缓解复发的特点。 早期眼底无改变，后期可见视神精萎缩，可有双颞侧或同向性
7、偏盲。,（3）眼球震颤和眼肌麻痹,约半数病例可发生眼球震颤，水平眼震多见，也可见水平加旋转等，病变可位于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤维。,复视是常见主诉，约占1/3，多侵及内侧纵束，导致核间性眼肌麻痹和一个半综合征。,* 核间性眼肌麻痹累及内侧纵束 特征：是向侧方凝视时同侧眼球内收不 全，对侧眼球外展伴有粗大眼震 。,一个半综合征,病变累及一侧脑桥被盖部，引起该侧脑桥旁正中网状结构（pprf）或副外展神经核（同向运动皮质下中枢）受损，造成向病灶侧的凝视麻痹；因病变同时累及已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束，则同侧眼球也不能内收，仅对侧眼球可以外展。,核间性眼肌麻痹和眼球震颤是高度提示MS
8、的两个体征。 若两者同时并存则提示有脑干病灶，并应高度怀疑MS的可能。,（4）其他脑神经受累,面神经麻痹：多为中枢性，半球白质或皮质脑干束病损；少数为周围性，病灶在脑干。 可有耳聋、耳鸣、眩晕、呕吐和咬肌力弱等，病变在脑桥。 构音障碍和吞咽困难，病变在延髓和小脑。 年轻人发生短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示MS，系因侵及三叉神经髓内纤维。,（5）共济失调,可见于半数患者，但charcot三主征（眼球震颤、意向震颤和吟诗样断续语言）仅见于部分晚期MS患者。,(6)感觉障碍,半数以上患者可有肢体感觉异常缺失，可有深感觉障碍和Romberg征。 Lhermitte征：颈部过度前屈时，自颈部出现一
9、种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿或达足部，是颈髓受累的表现。 痛性强直性痉挛发作：四肢短暂放射性异常疼痛，该部发生强直性痉挛，常与Lhermitte征并存。,（7）发作性症状,极少以首发症状出现，多见于复发和缓解期。 最常见构音障碍、共济失调、单肢痛性发作、感觉迟钝、闪光阵发性瘙痒。 手、腕和肘部屈曲性张力障碍性痉挛，伴下肢伸直，卡马西平有效。 2%3%MS患者可有一次或反复的痫性发作。,（8）其他症状,病理性情绪高涨，欣快（eupholia）和兴奋。 多数病例表现抑郁、易怒和脾气暴躁。 有些病例表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和迫害妄想等精神障碍。 尿流不畅、尿
10、急、尿频和尿失禁等膀胱直肠功能障碍，提示脊髓受损。,小结,MS病灶散在多发，症状千变万化，症状和体征不能用CNS单一病灶来解释，常为大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经病变的不同组合构成其临床症状谱。,MS与治疗决策有关的病程分类,复发缓解（RR）型 继发进展型 原发进展型 进展复发型 良性型,复发缓解（RR）型,临床最常见，约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复，两次复发间病情稳定。,继发进展型,约50%RR型患者经过一段时间可转化为此型，进行性加重而不再缓解，出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴有急性复发。,原发进展型,约占10，起病年龄偏大（4060岁），呈渐进性
11、神经症状恶化，轻偏瘫和轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，出现小脑或脑干症状，常有进展性脊髓病，MRI显示钆（Gadolinium）增强病灶较继发进展型少，CSF也较少炎性改变。,进展复发型,少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发。,良性型,约占10%，病程呈现自发缓解。,实验室及其他辅助检查,1 脑脊液检查（csf） 2 诱发电位检查 3 磁共振成像（MRI）,（1）MS患者CSF-MNC数正常或轻度增高，一般在1510 L以内；约13急性起病或恶化的病例可有轻到中度增高，但通常不超过5010 L，如超过此值则应考虑为其他疾病而非MS。 约40MS患者CSF蛋白轻度增高。,（2）检测IgG鞘内合成
12、Csf-IgG指数：约70%以上MS患者增高。 Csf寡克隆带（oligoclonal bands，OB）：MS患者csf中IgG是CNS内合成的是诊断MS的csf免疫学常规检查。csf中存在OB带而血浆中缺如才支持MS的诊断。 MS患者csf可检出MBP、PLP、MAG和MOG等抗体或抗体生成细胞数明显增多。,2 诱发电位检查,视觉诱发电位（VEP） 脑干听觉诱发电位（BAEP） 体感诱发电位（SEP）,3 磁共振检查,具有识别临床不明显病损的高分辨能力，使MS诊断不再只依赖于临床。 主要表现： （1）侧脑室周围类圆形或融合性斑块，呈长T 长T信号，大小不一，常见于侧脑室前角于后角周围，融合
13、型斑块多累及侧脑室体部； （2）半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T 长T ； （3）多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等白质萎缩征象。,诊断标准,1983年Poser MS诊断标准（符合其中一条） 1、临床确诊MS（CDMS） （1）病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 （2）病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据,2、实验室检查支持确诊MS（ISDMS） （1）病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据，csf OB/IgG （2）病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，csf OB/IgG,3、临床可能MS（CPMS） （1）病程
14、中两次发作，一处病变的临床证据 （2）病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据 （3）病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据,4、实验室检查支持可能MS（ISPMS） 病程中两次发作，csf OB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时,鉴别诊断,1、急性播散性脑脊髓炎 具有广泛性分散病灶的急性脱髓鞘脑病，表现发热、昏睡或昏迷，呈自限性和单相性病程。,2、脑动脉炎、脑干或脊髓的血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、sjogren综合征、神经白塞病（behcet病）可类似复发性MS，应通过详尽病史、MRI、DSA等鉴别；,亚急性进展的脑
15、干广泛脱髓鞘病变，累及传导束和脑神经可误诊为脑干胶质瘤，但病程可出现缓解，MRI也可区分。 慢性型布鲁氏病、神经莱姆病均可导致脊髓病或脑病，影像学可见多发性白质病变，有急性传染病史和流行病史。,3、脊髓型颈椎病 4、热带痉挛性截瘫（tsp）HTLV-I相关脊髓病 5、大脑淋巴瘤,治疗,治疗主要目的是 抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化及缓解期复发 晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦,1、复发缓解型MS的治疗,（1）促皮质激素和皮质类固醇 是治疗MS急性发作和复发的主要药物，具有抗炎及免疫调节作用，缩短急性期和复发期病程。,1）、甲基强的松龙（methylpredniso
16、long）：显效较快，作用持久，副作用较小，大有取代其他类固醇趋势 5%葡萄糖500ml+甲强龙1000mg静脉滴注，34小时滴完，连用35天为一疗程；继之以强的松（prednison）60mg/d口服，12天后逐渐减量至停药。,2）、ACTH：80u/d开始，静脉注射或肌肉注射一周； 40u/d，4天；20u/d，4天；10u/d，3天。,3).强的松(prednison):80mg/d口服一周; 依次减为60mg/d,5天;40,5天;然后每5天减10,46周为一疗程.,4).地塞米松(dexamethasone):3040mg加入生理盐水50ml静脉缓慢推注,5分钟注完,短时间内使血药浓度达峰,12次可望控制急性发作;为避免复发可在第135815天注射5次;也可用地塞米松20mg+氨甲蝶呤10mg鞘内注射,对急性发作及重症者效果尤佳,可于一周后再行第二次注射.,(2)干扰素疗法:有较强的抗病毒
