循环系统合理用药杨蒙蒙

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1、循环系统合理用药,第四军医大学唐都医院药学部临床药学室 杨蒙蒙 029-84777547 ,作用于心脏的药物(Cardiovascular Drugs) 促凝血与抗凝血药物(Clotting and anticoagulants agents) 抗贫血药物(Antianemic drugs),循环系统药物,心血管功能失调 会引起严重疾病,维持生命最重要的系统,种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,循环系统药物作用特点,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类

2、糖蛋白）,作用靶点,受体： 、Ang等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶：磷酸二酯酶PDE、血管紧张素转化酶ACE、HMG-CoA羟甲基戊二酰辅酶A还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ,受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂 （高血压、心衰） NO供体药物（心绞痛、心衰） 强心药 调血脂药 抗血栓药 其他心血管药物,按药效和作用机制分类,-Adrenergic Block Agents,第一节 -受体阻滞剂,受体

3、全称是肾上腺能受体 主要有：两个亚型：1、2 分布： 1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌 器官中可同时存在1和2亚型 在心房 1：2 5：1 在人的肺组织 1：2 3：7,依据两种受体亚型亲和力的差异分类 非选择性受体阻滞剂 如：普萘洛尔 -同一剂量对1和2受体产生相似幅度的拮抗作用 选择性1受体阻滞剂 如：普拉洛尔 非典型受体阻滞剂 如：拉贝洛尔 -对、都有阻滞作用, -受体阻滞剂分类,-受体阻滞剂作用机制,通过阻滞心肌1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥降压作用。广泛用于轻中度高血压且伴有冠心病的患者。,临床应用 对轻、中度高血压有效，对高血压伴心绞痛者还可以减少发作。

4、此外，对伴有心排出量及肾素活性偏高者，对伴有脑血管病变者疗效也较好。 抗高血压作用 收缩压下降15-20%；舒张压下降10-15%，合用利尿药降压作用更明显。 不良反应 外周血管病变者慎用；诱发或加剧支气管哮喘等。,受体阻滞剂,临床上第一代的普萘洛尔应用相对减少，二代、三代应用较多，特别是第三代-受体阻滞剂比索洛尔增加了-受体的选择性且无内在拟交感活性。 九十年代美国FDA批准应用卡维地洛具有和受体的双重作用，这个新药克服了前代对脂类、糖类的不良影响，正被认为是长期治疗高血压安全有效的药物。,常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔

5、、卡维地洛。,倍他乐克betaloc （美托洛尔metoprolol)阿斯利康,康忻Concor （比索洛尔Bisoprolol）德国默克, 选择性1-受体阻断剂,受体阻滞剂适应人群是冠心病心绞痛、心肌梗死、心力衰竭(CHF) 、快速心律失常。基础心率快的患者或使用钙拮抗剂致心率过快的患者,合用此类药物较好。 高交感激活的患者, 如精神紧张、容易激动或肥胖的患者都是较好的应用人群。 心动过缓或度房室传导阻滞、哮喘急性发作、急性心力衰竭期等患者禁用。,适应人群和使用注意事项,长期使用受体阻滞剂类药物后不能突然停药, 而应逐渐减量后停用, 否则可引起药物的反跳作用, 导致血压反跳性升高, 并可能诱

6、发冠心病患者发生心绞痛或心肌死。,受体阻滞剂和利尿药是经典的降压药物,众多安慰剂对照研究证实这两类药物能够降低高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率。 临床试验同样证实了受体阻滞剂能够降低心肌梗死患者再发心肌梗死的发生率以及死亡率, 是已确诊的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的一线治疗药物。,心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） 心绞痛（长期服用忌突然停药，支气管哮喘忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛与硝酸酯类合用） 抗高血压 （过去常作一线药物使用，现多被长效 -受体阻滞剂所代替）,盐酸普萘洛尔临床用途,目前世界上销售最广的-受体阻滞剂,没有任何激动性质 两者结构虽不同，物理性质相似,差异：脂

7、水分配系数相差较大，但与选择性无关,阿替洛尔,美托洛尔,阿替洛尔与美托洛尔的区别,Labetalol,RR体有阻滞作用 SR体有1阻滞作用 SS异构体和RS异构体无活性 药用（）,拉贝洛尔,非典型受体阻滞剂,结构特点,同时具有和受体阻滞作用药物。 用于重症高血压和充血性心衰治疗，有协同作用 -单纯性的受体阻滞剂，血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍。 -在治疗高血压时产生相互拮抗。,临床用消旋体原因,第二节 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、

8、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,离子通道（Ion Channel)的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca2+是心肌和血管平滑

9、肌兴奋收缩偶联中的关键物质 胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,钙通道拮抗剂,降压作用机制,防止Ca2+进入平滑肌,外周阻力血管扩张,外周阻力下降,钙拮抗剂是通过选择性的与钙通道结合，使

10、钙通道开放数目减少，阻止钙离子进入细胞内，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减少，血压下降，达到降压的目的。,自七十年代研制以来，它已成为心血管领域应用最广泛的药物。 适用于各型高血压尤其是重症高血压。根据其剂型、药效学、药动学和治疗学将其分为三代。,第一代钙拮抗剂,主要包括维拉帕米、硝苯地平等短效的普通制剂。特点是药效快、作用时间相对短暂，24h波动大，不良反应较多。,第二代钙拮抗剂,主要是维拉帕米、硝苯地平的缓释制剂。还有新的非二氢吡啶类药物尼群地平尼莫地平、非洛地平缓释片即为此类药物。 临床观察，长效和缓释制剂能产生相对平稳和持久的降压效果也可降低心血管事件。,第三代钙拮抗剂,主要

11、是在分子中引入新的分子，克服第一、二代的缺点。 其中苯磺酸氨氯地平就是此了类药物的代表，与第一、二代比较具有降压更持久、更平稳不受进餐时间的影响；血药浓度几乎与给药途径无关；口服吸收完全；半衰期长。,钙拮抗剂,临床应用：治疗轻、中、重度高血压。 不良反应：降压时伴有反射性心率加快和心搏出量增加，血浆肾素活性增高，合用受体阻断药可免此反应而增强其降压作用。踝部水肿：毛细血管前血管扩张所致。,络活喜 Norvasc （氨氯地平Amlodipine) 5mg*7/盒 辉瑞制药,波依定 Plendil （非洛地平Felodipine） 5mg*10/盒 阿司利康,拜新同 Adalat （硝苯地平控释片

12、） 30mg*7/盒 拜耳,代表药物：,钙通道拮抗剂,施慧达 （苯磺酸左旋氨氯地平) 2.5mg*14/盒 吉林天风,兰迪 （苯磺酸氨氯地平) 5mg*14/盒 扬子江,尼福达 （硝苯地平缓释片） 20mg*30/盒 青岛黄海,钙拮抗剂长效制剂,类型 缓释剂型 控释剂型 长作用药代学,药物特点 按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物半衰期长，起效较慢，服药7-10天后出现降压效果,代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平，拉西地平 硝苯地平控释片 氨氯地平,代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平，拉西地平 硝苯地平控释片 氨氯地平,拜新同（硝苯地平控释片）24小时平稳

13、控制血压,硝苯地平控释剂 (60mg),硝苯地平控释片的血药浓度最为稳定,Meredith & Elliott 2004,硝苯地平制剂的浓度 时间曲线,时间（小时）,24,72,48,血药浓度,不同制剂多次给药的药-时曲线示意图,0,控释制剂,长半衰期药物,缓释制剂,给药,给药,给药,中毒浓度,最低有效浓度,高科技控释技术，24小时平稳降压,American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3-9.,拜新同良好依从来自全新机制,拜新同不增加交感活性,拜新同不引起反射性心动过速,拜新同的副作用少且轻微,拜新同具有良好的病人依从性,拜新同水肿发生率

14、明显低于氨氯地平,5,15,20,25,30,0,拜新同（60 mg）,氨氯地平（10 mg）,水肿发生率（）,N1 390,15,24,Messerli FH, Oparil S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-1187,LEAD试验：不良反应发生率 拜新同低于非洛地平缓释片,Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, J Clin Hypertens. 2003;5:249253.,拜新同组 非洛地平缓释片组,使用方法, 整片吞服，不能咀嚼或掰断服用 服药时不受

15、就餐时间的限制 不受胃肠道蠕动及PH值的影响,竞争对手的攻击点!,起效平稳，控制更稳,常用CCBs达峰时间及半衰期的比较,*J.Wu et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16) 192196 *Am J Med. 1987 Dec 21;83(6B):10-4. 其他见各产品说明书：Norvasc USPI. Adalat USPI. PLENDIL(felodipine) USPI.,拜新同 ：药物治疗学与药剂学完美结合,控释技术使拜新同显著区别于硝苯地平 药代动力学发生了根本的改变 不良反应显著减少、治疗效益明确提高 拜新同不只是 “硝苯地平 + 外包装” 使用更方便、更安全 降压更稳定、更强效 适应证更多、临床应用前景更宽广,分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。 二氢吡啶类如硝苯地平, 非洛地平, 氨氯地平等, 其适应人群是老年高血压、合并周围血管病、妊娠女性、单纯收缩期高血压、合并心绞痛或颈动脉粥样硬化的患者。,适应人群和使用注意事项,此类药物降压效果好、禁忌证少、不良反应较少, 主要是扩血管作用引起的, 如头痛、面部潮红、踝部水肿、反射性心率加快等, 有些患者还可能出现面部的水肿。因此, 正在服用钙拮抗剂的患者如果出现心悸、面部或踝部的水肿, 一定要想到是否为药物的不良反应。,非二氢