生化制药学课件-生化制药学绪论课件

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1、生化制药学,( ),参考书,夏焕章,熊宗贵生物技术制药，高等教育出版社 朱宝泉 生物制药技术，化学工业出版社 齐香君 现代生物制药工艺学，化学工业出版 郭勇. 生物制药技术（第2版），中国轻工业出版社 G 沃尔什 生物制药学（原著第2版），化学工业出版社,熊宗贵生物技术制药，高等教育出版社 褚志义生物合成药物学，化学工业出版社 马清钧生物技术药物，中国医药科技出版社 陈代杰微生物药物学，华东理工大学出版社 王军志生物技术药物研究开发和质量控制，科学出版社,杂志 中国抗生素杂志 药物生物技术 生物工程学报 中国生化药物杂志 中国医药工业杂志,绪 论,本章要点： 掌握生化制药的概念和研究范围 熟悉

2、生化制药的内容 了解生化药物的一般性质 了解生化制药技术进展,第一节 生物药物概述,一、生物药物定义,药物,化学药物,中药,生物药物,是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用多学科的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。,注射用重组干扰素-2a （抗病毒、抗肿瘤、免疫调节）,注射用重组人胰岛素 (甘舒霖) （治疗糖尿病）,注射用GMCSF （刺激造血）,注射用IL-2 （免疫调节，刺激造血）,化学药物和生物药物,一些主要由化学合成生产的传统药物,常见的一些生物药物类型,分子质量小、结构简单、直接化学合成,分子质量大、结构复杂、生物技术合成,二、生物药物的性质,1、 使用安全

3、，毒性小。 2、 浓度低，杂质含量高，活性高。 如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰岛素的含量为0.002。胆红素在胆汁中的含量为0.050.08。生长激素抑制素(Somatostatin)在十万只羊的下丘脑中才含有l mg。,( ),3、相对分子质量较大。 如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九十五万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的可上百万。 4、敏感性强。,三、生物药物的分类,（一）天然生化药物 （二）微生物药物 （三）基因工程药物 （四）基因药物 （五）生物制品,抗生素 酶抑制剂 免疫抑制剂,基因治疗 反义核酸药物,预防用制品 治

4、疗用制品 诊断试剂,所谓生化药物是指从生物体分离纯化而得,用于预防、治疗和诊断的生化基本物质以及用化学合成或现代生化技术制得的这类物质。作为生化药物的生化基本物质,主要是氨基酸、多肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质,核酸及其降解产物,这些物质具有生物活性或生理功能。,生化药物来源于生物体,即来自动物、植物和微生物,但生化药物不包括抗生素、不包括疫苗、菌苗、毒素、血制品等生物制品,也不包括从植物中提取、纯化所得的一些物质如生物碱、有机酸等,从中药中提取的生物活性物质,习惯上仍属中药的范围。,.氨基酸及其衍生物类药物 包括天然的氨基酸、复方氨基酸及氨基酸衍生物,（一）天然生化药物,N-乙酰半胱氨酸,

5、胱氨酸,谷氨酸,.多肽和蛋白质类药物 （1）多肽类药物 （2）蛋白质类药物,水蛭素（抗凝血，防血栓）,（一）天然生化药物,催产素,.酶与辅酶类药物 （1）助消化酶类 （2）消炎酶类 （3）心脑血管治疗酶类 （4）抗肿瘤酶类 （5）其他 （6）辅酶类,（一）天然生化药物,木瓜蛋白酶,多形核白细胞弹性蛋白酶,.核酸及其降解物和衍生物 （1）叠氮脱氧胸苷（AZT）（治疗爱滋病） （2）丙氧鸟苷（DHPG）（抗病毒）,（一）天然生化药物,.多糖类药物 （1）肝素钙与小分子量肝素 （抗凝血） （2）透明质酸（化妆品，关节炎）,（一）天然生化药物,康优多保肝素,低分子肝素钙注射液,复方硫酸软骨素滴眼液,6

6、.脂类药物 （1）磷脂类 （2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素 （3）胆酸类 （4）固醇类 （5）卟啉类 7.动物器官或组织液（骨宁、眼宁）,（一）天然生化药物,安利胆固醇保健胶囊,第二节 生化药物的现状及发展趋势,诺贝尔化学奖获得者科尔预言,20 世纪是物理和化学的世纪,而21 世纪是生物科学世纪,这句话有两层含义:一是生命科学取代物理和化学成为带头学科,二是生物技术作为一项产业将在未来的社会和经济发展中起支柱作用,故生化与生物技术药物的提法更合理更科学,更能体现科技发展的方向。,第二节 生化药物的现状及发展趋势,一、生化药物的研究开发现状 90 年代单生物技术药物我国已有近16 个产品投入市场

7、,有20 多种基因工程药物处于开发阶段。1996 年,我国生物技术药物的产值为18 亿元,到1997 年上市的基因工程药物有12 种,年产值达30 亿元,2000 年年产值达69亿元,2003 年产值达99 亿元, 2004年，我国生物制药产业实现工业总产值271.55亿元，同比增长24%，2005年总产值336.98亿元，比上年同期增长37%。 2006年，工业总产值422.48亿元，比上年同期增长21.78%。2007年1-11月实现累计工业总产值477.03亿元，比上年同期增长了19.92%。,目前国内市场生产的生化与生物技术药物主要是基因乙肝疫苗, IFN2, IL22 , GM2CS

8、F , EPO ,重组链激酶,重组表皮生长因子,促肝细胞生成素等15 种基因工程药物; t2PA , IL23 ,重组胰岛素,尿激酶(UK) ,rh2SOD 等十几种多肽药物在进行 期临床试验,单克隆抗体研制已由实验进入临床,B 型血友病基因同治疗已获得临床疗效,重组凝乳酶等40 多种基因工程新药正在进行研究开发,第二节 生化药物的现状及发展趋势,全球生物技术制药公司已达2000多家,其中美国就有1300多家,欧洲700家,生物技术药品市场45%在美国,28%在欧洲,31%在世界各地。研发经费及专利申请同样是欧美占很大比重。目前主要生化技术公司大部分在美国,如Amgen、Ge2netics i

9、nstitute 、Genzyme 、Chiron 和Biogen 等。 由于研发费用大,开发时间长,目前在国际上真正投入市场的品种并不多,经上市的生化技术药分3大类:重组治疗蛋白质和酶、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。从用途上看,主要集中在治疗心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、免疫性疾病、抗感染、抗衰老和计划生育等方面的新药。,第二节 生化药物的现状及发展趋势,第二节 生化药物的现状及发展趋势,二、生化药物的创新途径和方法 1、我国生化药物的发展应瞄准世界的主流方向 (1) 欧美哺乳类动物细胞表达产品多。而我国已批准上市的生物技术药物中,大肠杆菌表达产品占大多数,只有EPO ,CHO 表达

10、的乙肝疫苗,P53 重组腺病毒注射液等为哺乳类细胞的表达产品,而在临床试验的生物技术药物,很难找到哺乳类动物细胞的表达产品。 (2) 欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物,而我国仍是以细胞因子等激动剂为主。 (3) 国外基因重组治疗性抗体发展十分迅速,我国仍然停留在鼠源单抗。 综上所述,我国在生物技术药物的研究和开发方面存在偏离世界主流方向的倾向。,第二节 生化药物的现状及发展趋势,2、以天然生化药物为先导化合物 我国入世后,生化与生物技术药物面临的最大挑战是知识产权的压力。在生化药物中,我国传统的仍占大多数,从广义分析,天然存在的生化药物可以认为是新药的先导化合物。如果根据其对物质结构与功能

11、关系的了解,借助于计算机,将生化、分子生物学、药物化学、药理等知识综合起来,进行新型药物的计算机辅助分子设计,就能制成数以万计的新化合物,进行定向筛选,将会大大提高新生化药物研制的成功率。,第二节 生化药物的现状及发展趋势,通常采用的策略是: (1) 以化学研究为主的生物活性成分研究,可获得多种活性化合物,对其进行结构鉴定和分析,并以此为基础,定向研究其药理作用,最终发现新的活性成分。 (2) 以药理活性为导向的生物有效成分的研究,实际上是活性评价与生物分离相结合的策略。通过药理活性的评价,就可确定需要分离的部位和组成,较快地获得有效成分。,第二节 生化药物的现状及发展趋势,上述两种策略的思路

12、和方法不同,实际采用的基本技术是一致的。为了提高新技术条件下的工作效率,还应尽快建立生物活性评价的高通量筛选模型,采用高通量药物筛选方法,对快速分离得到的各种样品进行活性评价,获得各种样品的活性信息,并在此基础上建立样品制备和样品库、样品信息库。,第二节 生化药物的现状及发展趋势,三、我国生化药物的研究方向 根据国际未来十年的发展趋势,生化与生物技术药物的开发主要集中在以下5 个类别的产品 单克隆抗体 反义药物 基因治疗药物 可溶性蛋白质类药物 疫苗 其中单克隆抗体最引人注目,当今世界处于临床试验的各类单克隆抗体已超过100 个。,1、利用基因工程技术开发天然资源贫乏、量少、难以获得的生物活性

13、物质。世界各国研究成功的生物技术药物近100个品种,并有近千种药物在进行I期临床试验和FDA 评价。 2、利用蛋白工程研制新药。利用蛋白质工程技术对现有蛋白质一类药物进行改造,使其具有较好性能,是获得具有自主知识产权生物技术药物的最有效途径之一。 3、开发反义寡核苷酸药物。目前国外至少有18 种反义寡核苷酸药物进入临床试验,包括针对感染性疾病、癌症及炎症的反义寡核苷酸,其中Isis2922 是FDA 批准的第一个反义核苷酸药物。 4、利用人类基因组计划的研究成果研究与开发生物技术药物。利用人类基因组成果研发新药主要包括两方面内容,一是直接利用功能基因表达生产蛋白质类药物,二是以致病基因为靶点研

14、发各种类别的药物(如化学药物、基因药物等) 。,5、多糖与寡糖类药物。活性多糖的研究可以从以下三个方面进行。 (1) 继续从真菌、植物中寻找活性多糖,重点是从动植物特别是中草药中寻找高效的活性多糖。 (2) 对已发现的具有活性的多糖进行改造和化学结构修饰。 (3) 对大分子活性多糖进行降解,开发低分子和寡糖药物。 6、新生化药物资源的寻找 (1) 动物资源的发掘和综合利用。 (2) 海洋生物资源的开发 海洋是巨大的生物资源宝库,蕴藏着大量的抗菌、抗肿瘤、抗病毒,调节血脂,降血压等生化活性物质,从海洋中开发生化药物是未来研究开发的重点。 (3) 其他生物资源的开发 某些生物具有特殊的生物活性物质

15、,如蚯蚓中的蚓激酶,水蛭中的水蛭素,峰素和蝎素等。,四、生物技术药物的开发过程,生物技术来源药物的新药评价按其特点可分为5个阶段，即：（1）实验室研制与验证；（3）中试及质量验证；（3）临床前药效、药代、药理与毒理验证；（4）临床试验；（5）生产 当完成临床前试验时向国家药品监督管理局注册司提出申请临床实验的资料，当临床、 期结束后，一、二类新药提出申请试生产的资料。临床期结束后，一、二类新药再提出申请转为正式生产的报告。,临床前阶段主要是评选新药及其生物学安全性的评估，应该进行药效学、药代动力学、一般药理、急性和慢性毒理和特殊毒理的评价 临床阶段是对生物技术来源药物产品的有效性和安全性做出最

16、有权威的评价，它分为、 期,补充资料 生物制药进一步发展应融合五大新技术,与计算机技术融合 在药物分子设计、分子结构优化等方面，应用计算机分子模拟技术和理论化学计算方法研究药物的作用机理，进而采用计算机辅助药物设计方法设计新的高效、低毒药物分子，极大地提高了科研速度与成功率。在有效化学成分的发现过程中，应用计算机辅助筛选新技术、已知结构模拟技术、立体结构对接技术、分子量能量计算、分子相互作用力预测等手段，寻找能与特定药物作用靶点有效结合的分子结构作为研究对象，使科研工作的针对性大大提高。,与生物芯片技术融合 随着人类基因组的研究进展，生物芯片技术在各领域中的应用逐渐成为可能。已有的生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片以及其他多种由生物材料制成的信息芯片。目前生物芯片主要应用于疾病的分析与基础研究，随着这项技术的不断成熟，在基因药物的研究、疾病预防与治疗等方面必定具有广泛的应用前景。,与组合化学合成技术