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1、1,第七章 妊娠期合理用药,第三军医大学药学院药理学教研室 李 斌,2,1961年10月，世界妇产科学术会议（原西德）报道孕早期使用反应停（沙利度胺）导致畸胎（致畸率可高达20%30%） 新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”。,回顾国内外严重事件,反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件,3,20世纪60年代初，德、英、加、日、澳、巴西等17国妇女陆续报道； 1962年5月-1963年3月，西德就有5500名“海豹儿”出生，还有很多孕妇出现流产、早产和死产； 海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000多例，在西德大约有8000多例，英国大约有8
2、000多例，全世界接近2万人！,4,孕激素事件 黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物； 1950年美霍普金斯大学医院发现许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。,回顾国内外严重事件,5,药物性耳聋事件 20世纪90年代统计，我国由于药物致聋儿童达100万人，并每年以2-4万增加； 原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类占80%，红霉素，万古霉素、多粘菌素、呋塞米等可发生耳毒性。,回顾国内外严重事件,6,孕妇妊娠期间 90%的至少服用过 1种药； 40%的至少服用过 10种药； 平
3、均每人用过8种药； 经医师开处方的用药仅占 20 %； 60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，是胎儿的天然保护神，因此对妊娠期用药并没有特殊的考虑。,7,不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响“滥用”药物。 知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用“恐惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，殃及母儿 。,目前孕妇用药存在两种不良倾向,8,合理用药的目的,就在于充分发挥药物的治疗作用，同时又要尽量减少其不良反应。 妊娠期是一个比较特殊的时期，这个时期的用药不仅仅要考虑到孕妇本身的健康，同时还要考虑到胎儿的用药安全。,9,妊娠期合理用药,应充分了解妊娠期的药代动力学特点； 应考虑到药物
4、对母体和胎儿的不良反应，尤其应充分注意到药物的致畸性； 应充分考虑到孕妇用药后，药物可经胎盘转运对胎儿和新生儿发挥药理作用； 在制定给药方案时应重视妊娠期特点，适时适量地用药；正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。,10,教学目的：,掌握：妊娠期用药的特点和原则。 熟悉：妊娠期、分娩期和哺乳期的常用药物。 了解：妊娠期的药代动力学特点和胎儿药代动力学特点。,11,妊娠期药代动力学特点 妊娠期药物的转运 妊娠期合理用药原则 妊娠期常用药物,本讲主要介绍,12,一、妊娠期药代动力学特点,13,妊娠早期常有“早孕反应”，孕妇呕吐频繁 孕妇胃酸分泌减少，胃肠平滑肌张力减退
5、孕激素影响胃肠系统张力及活动力减弱,1、药物的吸收,妊娠期口服给药吸收差,14,2.药物的分布,妊娠期孕妇血容量增加（约增加35%-50%），血液稀释 一般讲孕妇的血药浓度低于非妊娠妇女,妊娠期药物分布容积高,15,3.药物与蛋白结合,妊娠期白蛋白浓度减少；蛋白结合部位被内分泌素等物质所占据； 未结合的药物易于转运至各房室，使分布容积增大。,妊娠期非结合型药物多,16,体外实验表明，妊娠期药物非结合型增加的常用药物有：,地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等,17,4.药物的代谢,肝微粒体P450酶系统酶活性降低 高雌激素水平的影响，使胆汁郁积,
6、妊娠期肝脏代谢速度慢,18,5.药物的排泄,妊娠期心搏出量增加，肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50，使某些药物排出量增多。 如尿素、肌配、氨基酸、葡萄糖、水溶性维生素排出量增多，尿中含量较高。,妊娠期肾血浆清除率快,19,晚期妊娠和妊娠高血压症孕妇肾血流量减少，肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。 哺乳期乳汁也是药物排泄的途径，由于乳汁pH 值比血浆略低，碱性药物可自乳汁排泄，从而对乳儿产生一定影响。,20,口服给药吸收差 药物分布容积高 非结合型药物多 肝脏代谢速度慢 肾血浆清除率快,21,药物的囊胚转运,二、妊娠期药物的转运,药物的胎盘转运,22,胎盘形成前，药物多半
7、通过简单扩散渗入输卵管和宫腔扩散进入受精卵 药物对囊胚的影响：“全”或“无”,药物的囊胚转运,23,简单扩散：高浓度低浓度 易化扩散：借用载体从高浓度低浓度 主动转运：低浓度高浓度 特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用,药物的胎盘转运,（氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等）,24,影响药物胎盘转运的因素,药物的脂溶性：脂溶性高易扩散 药物分子的大小： MW 250-500，易过胎盘 MW 700-1000，通过较慢 MW 1000难过胎盘 药物的离解程度：离解程度低易扩散 与蛋白的结合力：蛋白结合力低易扩散 胎盘血流量：合并糖尿病、心脏病、妊高症常破坏胎盘屏障，使通透性增高,25,三、妊娠期合理用药问题,
8、首先应考虑用药时妊娠所处的阶段 其次考虑药物的剂量、用药时间的长短 还应考虑药物的毒性、物理化学特性,26,胚胎发育的过程,27,从受精到胎儿产出分成三阶段： 囊胚期：受精后前2周，囊胚分裂阶段，细胞尚未进一步定向分化 胚胎期：第3-12周，CNS分化；头和脊柱、肌肉前体、肢芽出现；眼、下肢等分化 胎儿期：第12-38周，器官分化趋完善，许多已分化完成且渐成熟,胚胎发育的阶段,28,问 题,哪个妊娠阶段的用药最应引起重视？,29,致畸的阶段,囊胚期（胚胎发生期）：如少量细胞受损害，可由细胞分裂补偿；如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡 胚胎期（器官形成期）：受害因素最敏感，器官发育受影响 胎儿期：
9、一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）,不会出现致畸现象,最易出现畸胎,30,妊娠早期（12W内）用药,受孕后前2周：如受到药物损害严重，可造成极早期的流产 受孕后3-12周：用药可能导致某些系统和器官畸形 妊娠12周内是药物 致畸最敏感的时期 用药应特别慎重,31,致畸物质的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质,32,用药与致畸的关系,畸形主要发生在器官形成期 对尚未分化完全的器官影响明显 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如
10、孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌,33,药物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 三、受药物暴露的时间 四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态 五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 六、同时受其它化学药物的影响,34,经临床实践证明有致畸作用的药物,乙醇 抗肿瘤药物：如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、溶癌灵等 抗生素：青霉胺、四环素、氯霉素 性激素：乙烯雌酚、氯米芬 其他：NO、锂制剂、汞制剂、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺及香豆素类 早孕期应列为禁忌应用,（2g/kg/d，畸形率发生增加2-3倍）,35,药物对胎儿危害的分类标
11、准,美国FDA根据动物实验、临床实践及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类 A类：此类药物在动物实验和临床观察均未见对胎儿有危害，如多种维生素 但如不遵照医嘱、自行加大剂量等不规范用药仍然是十分危险的！,36,B类：动物研究未证明对胎儿有危险，但孕妇中无充分研究。动物实验发现有某些损害，但孕妇中未对照研究。 如青霉素、阿莫西林，氨苄西林，头孢类、红霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韦，胰岛素，扑热息痛、非诺洛芬、布洛芬、法莫替丁等均属于此类,37,C类： 资料极少或缺乏，新药一般被列在此类； 经动物实验证实对胎儿有一定致畸作用，但在人类无对照试验。 如阿司匹林、氢化可的松、雷
12、米封、利福平、庆大霉素，硝苯地平，茶碱，制霉菌素，氧氟沙星，诺氟沙星等 此类药物仅在治疗需要大于危害的情况下应用（谨慎使用）,38,D类：临床有资料表明对胎儿危害，但如对治疗孕妇有确实疗效，又无替代药物时，如患严重疾病或受到死亡威胁急需用药时，可考虑应用，但应及早向病人说明。 如抗惊厥药苯妥英钠、卡马西平，抗生素(卡那霉素、链霉素、四环素、磺胺类)，激素类(可的松、雌二醇）等,39,X类：已明确对人或动物均有严重危害性，而且害大于利，禁用于妊娠或计划妊娠者 抗癌药，激素类(乙烯雌酚)，镇静药(羟基安定和乙醇)，止吐药（沙丁胺醇）等,40,孕妇能否服用,41,2、中期和晚期妊娠用药问题,妊娠中晚
13、期，药物对胎儿的致畸可能减少 但可致生理功能缺陷或发育迟缓,42,牙、神经系统和女性生殖道系统还在继续分化发育，四环素在妊娠24周后用药可使胎儿乳齿呈黄褐色 药物的不良影响主要表现在上述各系统、各器官发育迟缓和功能异常，根据用药适应证权衡利弊做出选择,43,3、妊娠期用药原则,单用有效的避免联合用药 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有不良影响的新药 小剂量有效的避免用大剂量 早孕期间避免使用C类、D类药物 若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠再用药,44,尽量采用一些对于药物代谢有清楚说明的药物 使用已证明对灵长动物胚胎无害的药物 应清楚了解妊娠周数，一般用药最好在妊娠
14、是四个月以后开始 用药需有明确指征，如需用可能对胎儿有影响的药物时，要权衡利弊后再给药,45,四、妊娠期常用药物,抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,46,1.抗感染药,（1）抗生素 大部分属A、B类，一般对胚胎胎儿危害性小 青霉素、氨苄、阿莫西林较安全 哌拉西林、美洛西林等没有确切临床证据 头孢菌素研究表明，头孢克洛、头孢氨苄，头孢拉定可能增加畸形发生，其它头孢菌素无此结论,47,以下抗生素须引起足够重视 氨基糖苷类：耳毒性 氯霉素：灰婴综合症 四环素：牙齿色素沉着、骨骼发育迟缓 磺胺类：核黄疸 呋喃妥因可能导致溶血 这
15、些药物妊娠期不宜使用,48,（2）抗真菌药 克霉唑、制霉菌素，未见对胎儿有明显影响 灰黄霉素：可致连体双胎 酮康唑：对动物致畸，需权衡利弊再使用；可分泌到乳汁，增加新生儿黄疸的几率，应慎用,49,（3）抗寄生虫药 抗滴虫药：甲硝唑、替硝唑（B类） 孕早期不用，中晚期可用 抗疟药： 氯喹：较安全，利大于弊，慎用（C类） 奎宁：禁用 （4）抗病毒药 资料不多 是否应用值得进一步探讨 （C类）,50,2、心血管疾病药物,（1）抗心律失常和强心药 大多数安全（地高辛、肝素、利多卡因等） （2）抗高血压药 肾上腺素受体阻断药：较安全 肾上腺素受体阻断药：缺乏资料，不宜用 中枢降压药：C类，慎用 ACEI
16、：新型不含巯基,可慎用 利尿药：不宜选用,51,3、抗惊厥药,水合氯醛：安眠剂量未发现对胎儿有不良影响 硫酸镁：须严格掌握计量，20-25g/日 苯妥英钠：临床使用广泛，但有争议，应权衡利弊决定用否,52,4、平喘药 特布他林：B类；氨茶碱：C类 5、降血糖药 磺酰脲类：禁用 胰岛素：B类，较安全，临床最常用 6、止吐药 D类：禁用 C类：慎用（氯丙嗪、异丙嗪） B类：可用（美克洛嗪、塞克利嗪）,53,7、肾上腺皮质激素 泼尼松、泼尼松龙：B类 地塞米松：C类,54,8、性激素类 雌、雄激素：禁用 女婴外生殖器男性化 胎儿心脏畸形危险 孕激素：小量短时使用,55,9酒精,母体饮酒会导致胎儿酒精综合征，包括新生儿肉眼可见精神发育迟缓,56,部分常用药对胎儿的影响,57,五、小结,既要慎重、又要合理 明确指征、权衡利弊 熟悉各种药物性能及对孕产妇、胎儿的影响 不可随意用药，可用可不用，一律不用 尽量选无害或毒性小的药物 选择可能对胎儿损害药物，权衡利弊 尽量避免用新药，不主张用偏方，秘方 必须使用明显对胎儿有毒性药物时，注意观察
