骨髓增生异常综合征幻灯片

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1、骨髓增生异常综合征 myelodysplastic syndrome,钱思轩,(MDS),【概 述】,造血干细胞克隆性疾病,外 周 血 细 胞 减 少,骨髓出现 病态造血,除外其他 引起病态 造血疾病,部分病例可转化为急性白血病,概念：MDS是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高 风险向AL转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质 性疾病 特点： 常见于老年，表现为贫血，伴感染或出血 曾用名：白血病前期，冒烟性白血病，难治性贫血，铁失利用性 贫血。 男略多于女性。 1982年 FAB协作组 MDS,一、病因和发病机制： 病因：1.原发性：原因不明，多在50岁以上。 2.继发性：年轻人多，

2、常与烷化剂，放射线，含 有机溶剂的密切接触。肿瘤放化疗后。 淋巴瘤或浆细胞病伴发MDS。 病机： 多能干细胞受损 异常克隆细胞形成,增殖 不能分化成熟 凋亡过度 病态造血,血细胞无效生成,原癌gene激活（如N-ras），抑癌gene失活,RA（难治性贫血） RAS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血） RAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血） CMML（慢性粒-单核细胞白血病） RAEBT（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）,RA（难治性贫血） RARS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血） RCMD（难治性血细胞减少伴多系增生异常） RAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血 ） RAEB（伴原始细胞增

3、多的难治性贫血 ） MDS-U （骨髓异常增生综合征不能分类） 5q-综合征（单独5号染色体长臂缺失的MDS）,FAB,WHO,【分 型】,MDS FAB与WHO分型标准的异同,FAB,WHO,RA RAS RAEB CMML RAEB-T,RA RARS RCMD RAEB- RAEB- MDS-U 5q-,类 型,血 象 原始细胞,骨 髓 象 原始细胞,病态造血,血 象 单核细胞,环 形 铁 粒幼细胞,Auer,一系,仅红系 仅红系 二系 一系 一系 一 系 一系, 0.01 0.01 0.05 0.05 0.05, 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05-0.19 无或极少 0

4、.05, 0.05 0.05 0.050.20 0.050.20 0.200.30, 0.05 0.05 0.05 0.050.09 0.100.19 0.05 0.05,1109, 0.15 0.15,可有, 0.15 0.15,无 无 可有 无 无,单独del(5q),【临床表现】,贫血、感染、出血 RA、RAS、RCMD：贫血为主，可伴出血、感染 慢性过程，病情可长期无明显变化。 仅少部分人发展成白血病 RAEB：常有全血细胞减少 明显的贫血、出血、感染， 可伴有肝脾大 病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成AL,1、血象和骨髓象 血象:全血细胞,或一系/二系血细胞 骨髓:多增生活跃或

5、明显活跃，少数增生减低。 血象和骨髓象病态造血重要表现,【实验室和辅助检查】,2、骨髓病理 出现ALIP（幼稚前体细胞异常定位）：在骨小梁旁或小 梁间区（骨髓腔的中央）出现3-5个或更多的原粒、早幼粒细胞的集簇。（正常人：原、早幼粒细胞沿骨小梁内膜表面分布，不成集簇） 出现幼红细胞岛，或原红细胞增多的造血灶。 出现较多小巨核细胞。 骨髓基质纤维化，网硬蛋白增多，水肿，血管周围纤维化， 炎症反应。,【实验室和辅助检查】,3、骨髓细胞培养 CFU-GM(粒-单系祖细胞)：集落/无，集簇，预示转白。 4、细胞遗传学异常 4050病人可检出染色体异常 常见-5、5q-、-7、7q-、三体8等,【实验室

6、和辅助检查】,MDS病态造血,红系病态造血,a 外周血幼红细胞，巨幼样变，Howell-Jolly小体,b 幼红细胞巨幼样变，核畸形,c 幼红细胞花瓣核,d 幼红细胞核破碎,粒系病态造血,a 粒细胞核分叶过多,b 粒细胞核分叶过少,c 粒细胞核分叶障碍,d 环形中性杆状核,巨核系病态造血,多圆核巨核细胞,巨核系病态造血,小巨核细胞,正常骨髓象,图注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。,【诊断和鉴别诊断】,诊断 临床表现 血象 骨髓象及骨髓活检 染色体 细胞培养 除外需鉴别的疾病,鉴别诊断： 1CAA：

7、RA的Ret不低，有核红细胞，病态 造血，早期细胞不低，有染色体异常 2PNH：血红蛋白尿，Ham试验阳性， CD55和CD59减少 3MA：叶酸、VitB12治疗有效 4CML：CMML无Ph染色体，BCR-ABL阴性,五、治疗： 无满意的治疗方法。 现阶段治疗：在支持治疗基础上按MDS类型采取分型治疗 低危组（RA、RAS、5q-、20q-、正常核型）：促进造血、诱导分化和生物反馈治疗 高危组（RAEB、RAEB-T、-7/7q-复杂染色体异常）：联合化疗、造血干细胞移植,病情 治疗方法 低危 Adr ATRA 低危中危-1 CsA 反应停 HGF 中危-1中危-2 反应停 IFN 5-A

8、za 小剂量化疗 中危-2高危 反应停 强化疗 HSCT,MDS的阶梯治疗,【治疗】,（一）支持治疗 （二）诱导分化治疗 （三）刺激造血药物 （四）生物反应调节剂治疗 （五）细胞因子 （六）化学治疗 （七）骨髓移植,【治疗】,（一）支持治疗 1.输血及抗生素的使用 严重贫血:输注红细胞 PLT20109/L :输注血小板 感染:广谱抗生素 2.维生素类 叶酸、维生素B12：一般无效 RAS:大剂量维生素B6,提高RBC、HB、 减少输血，但不能纠正形态学异常。,【治疗】,（二）诱导分化治疗 1.维A酸类 部分有效 13-顺式维A酸:国外常用,20-125mg/m2.d 全反式维A酸类:国内常用

9、,60-120mg/d 2.维生素D类 1，25（OH)2D3 ，疗效不显著,【治疗】,(三）刺激造血药物 1.雄激素 少数有效 2.糖皮质激素和免疫抑制剂 糖皮质激素:改善免疫功能紊乱 增加红系祖细胞对EPO的敏感性 40-80mg/d，连用周, 10%-15%有效 免疫抑制剂:环孢素、硫唑嘌呤 部分患者血细胞水平改善 骨髓抑制、肝肾损害,（四）生物反应调节剂治疗 干扰素; 血管新生抑制剂：反应停 （五）细胞因子 1.GM-CSF、G-CSF 刺激中性粒细胞成熟与释放,增强中性粒细胞功能 是否增加原始细胞尚难肯定 2.干扰素 抑制细胞增殖及免疫调节作用 主要用于RAEB，300万U/次,IH

10、,疗程6个月以上 少数部分缓解 3.EPO 促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效,【治疗】,（六）化学治疗 适应证:RAEB 方 案:采用AL标准联合化疗方案 20%因出现合并症死亡 小剂量Ara-c 10-20mg/d，10-20天 疗效不肯定,不作首选,【治疗】,表观遗传学异常导致MDS发病 与疾病进展,Jean-Pierre J. Issa BLOOD, 19 MAY 2013 x VOLUME 121, NUMBER 19,正常干细胞,MDS干细胞,表观遗传学 异常,正常的三系分化,三系分化异常，凋亡增加 代偿性干细胞增殖,AML,骨髓衰竭 MDS发病&进展,基因突变对于MDS

11、疾病的意义,基因 突变,表观遗传学异常,干细胞异常分化,骨髓衰竭,MDS,基因突变是MDS发生发展的重要因素,地西他滨治疗MDS：针对基因突变的作用机制,基因突变,高甲基化,DNMT3A EZH2 IDH1/2 TET2,干细胞异常分化,MDS,地西他滨,地西他滨降低基因突变诱发的高甲基化，使细胞分化恢复正常,Rafael Bejar. haematologica | 2014; 99(6),表观遗传学异常,去甲基化药物治疗,MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，使抑癌基因缄默 去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响 地西他滨(5-杂氮-2 -

12、脱氧胞苷 )作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14%,Amifostine（阿米福叮）,保护正常组织放、化疗损伤、阻止细胞因子引起细胞凋亡 早期试验有效（83%） 对中性粒细胞减少的纠正较为有效 尚需临床验证,7. Allo-BMT：4年无病生存率41% 4年内复发率28%,8、 综合疗法 + 中医中药,【预后】,预后相对好的： 染色体核型正常的,5q-，无ALIP现象； 年龄50岁；粒细胞0.5109/L ； BM原始细胞5%； PB无原始细胞。,MDS有三种转归 部分病例转变成AL； 多数病人在未转化为白血病之前死于感染或出血； 极少数经过治疗血液学和临床均恢复正常。 MDS的预后与其类

13、型有关: RA、RAS:生存期可达10年或更长,10转为AL。 RAEB:中位数生存期短，多数转变为AL（预后差） 全血细胞减少者预后差 血小板正常或增多者预后较好,1.一般护理 a.严密观察病情变化，注意有无进行性贫血、出血、发热、感染等症状，及时记录体温、脉搏、呼吸、血压、意识等情况变化，并经常了解有关检测项目，以结合临床判断病情严重程度，随时做好各种急救准备。 b.遵医嘱正确及时完成治疗，严格执行无菌操作，防止医源性感染，预防和观察治疗副反应，确保医疗安全。 C.协助做好各种实验室检查，耐心做好解释工作，取得患者合作 正确采集标本及时送验，确保检验的可靠性。 d.对患者和家属宣传疾病相关

14、的自我保健护理知识，以及预防并发症，预防疾病复发等健康指导。,【护理】,2.症状护理 一）贫血护理 1.严重时要卧床休息，限制活动，避免突然改变体位后发生晕厥 注意安全。 2.贫血伴心悸气促时应给予吸氧。 3.给予高热量、高蛋白、高维生素类食物，如瘦肉、猪肝、豆类新鲜蔬菜等，注意色、香、味烹调，促进食欲. 4.观察贫血症状如面色、睑结膜、口唇、甲床苍白程度，注意有无头昏眼花、耳鸣、困倦等中枢缺氧症状，注意有无心悸气促、心前区疼痛等贫血性心脏病的症状。 5.输血时护理认真做好查对工作，严密观察输血反应，给重度贫血者输血时速度宜缓慢，以免诱发心力衰竭。,二）出血护理 1.做好心理护理，减轻紧张焦虑

15、情绪。 2.明显出血时卧床休息，待出血停止后逐渐增加活动。对易出血患者要注意安全，避免活动过度及外伤。 3.严密观察出血部位、出血量，注意有无皮肤粘膜瘀点、瘀斑、 牙龈出血、鼻出血、呕血、便血、血尿，女性患者月经是否过多， 特别要观察有无头痛、呕吐、视力模糊、意识障碍等颅内出血症状，若有重要脏器出血及有出血性休克时应给予急救处理。 4.按医嘱给予止血药物或输血治疗。 5.各种操作应动作轻柔、防止组织损伤引起出血。避免手术，避免或减少肌内注射，施行必要穿刺后应压迫局部或加压包扎止血 6.应避免刺激性食物、过敏性食物以及粗、硬食物，有消化道出血患者应禁食，出血停止后给予冷、温流质，以后给予半流质、软食、普食。,三）感染的预防 1.病室环境清洁卫生，定期空气消毒，限制探视，防止交叉感染，白细胞过低时进行保护性隔离。 2.严格执行消毒隔离制度和无菌技术操作防止各种医源性感染。 3.保持患者机体清洁、防止体内细菌传播，做好口腔护理、会阴肛门护理，预防各