解热镇痛抗炎药_7课件

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1、第十八章 解热镇痛抗炎药,目的要求： 1掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及原理。 2掌握阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应。 3了解其他类别的解热镇痛抗炎药的作用特点、 用途及不良反应。,产热,皮肤血管收缩,寒冷,散热,皮肤血管扩张,酷暑,出汗,肌肉收缩寒颤,1、体温调节的生理示意图：,发热的机理示意图,产热增加,皮肤血管收缩,作冷,肌肉收缩寒颤,解热镇痛抗炎药：一类具有解热镇 痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿 作用的药物。又称为非甾体抗炎药 （non - steroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs ）,解热镇痛抗炎药的作用、作用机理,共同机制抑制花生四烯

2、酸（AA）代谢过程中的环氧化酶（COX），使前列腺素（PG）合成减少。,解热镇痛抗炎药的作用、作用机理,表 COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,NSAIDs的分类 依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下： (1) 特异性COX1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林0.5g/d (2) 非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。 (3) 选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等。 (4) 特异性COX2抑制剂：只对COX2起抑制作用的制剂。如Cele

3、coxib，Rofecoxib 等。,基本药理作用,解热作用 镇痛作用 抗炎作用,一、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。,一、解热,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 中枢PG的合成增加 解热镇痛药 体温调节中枢 体温升高（发热）,（）,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 特点 1环境温度低降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 2高温环境升温 用途

4、人工冬眠疗法（降温） 发热,二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要作用部位是在外周。,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药 （PGE1、PGE2、PGF2） 致痛 感觉神经末梢 致痛,痛觉增敏,致痛,（）,镇痛作用特点,适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛 无欣快现象，无呼吸抑制作用 长期使用一般不产生耐受性和依赖性,药物类别,镇痛药,解热镇痛抗炎药,作用,部位,机制,特点,用途,不良反应,直接兴奋阿片受体,抑制炎症局部PG的合成,强镇痛,中等镇痛,各类疼痛 慢性钝痛比急性锐痛好,创伤剧痛

5、、内脏绞痛无效 慢性钝痛有效 （伴PG增多的炎性疼痛）,缓解其他药无效的剧痛,易成瘾，呼吸抑制,安全性大，无耐受、无成瘾,缓解慢性钝痛,中枢,主要在外周,三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 不是

6、病因性治疗药,NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3,按化学结构分类： 水杨酸类 苯胺类 呲唑酮类 其它有机酸类,一、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 1886年，水杨酸苯酯

7、被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展 的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,主要有： 水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,阿司匹林（aspirin）,又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid

8、） 体内过程 口服吸收迅速。弱有机酸。 吸收后被水解为乙酸和水杨酸 肝脏代谢： 小剂量按一级动力学消除 大剂量按零级动力学消除 4. 以代谢产物的形式从肾脏排出,作用和应用 解热、镇痛、抗炎、抗风湿 抑制血小板聚集 其它作用：老年性痴呆；先兆子痫,血小板膜磷脂,环氧化酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,阿司匹林,（）,作用机制和作用特点： 1、TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2、前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。

9、3、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,不良反应,胃肠道反应 水杨酸反应 凝血障碍 过敏反应 瑞氏综合征,不良反应 一、胃肠道反应 1、直接刺激 恶心，呕吐，上腹不适 2、长期使用 - 胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）,原因：,1、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜； 2、抑制血小板聚集凝血过程障碍出血； 3、直接刺激 CTZ 4、PG,抑制胃酸分泌,

10、保护胃粘膜,抑制合成与释放,胃酸保护,措施：,1、饭后服； 2、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃粘膜保护药同用； 3、定期做大便检查OB,不良反应 二、水杨酸反应 过大剂量（5g/d）或对阿斯匹林过分敏感者用了该药后出现水杨酸中毒反应，具体表现为： （1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀等； （2）前庭神经反应：眩晕、耳鸣、听力下降； （3）视神经反应：眼花、复视； （4）精神反应：精神障碍、失常等 立即停药，并加NaHCO3以加速排出。,不良反应 三、凝血障碍 出血倾向多见 有凝血障碍或出血倾向的病人；术前； 产前等不宜,不良反应 四、过敏反应 皮疹 阿司匹林哮喘 禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者,

11、瑞夷综合征 瑞夷综合征（Reye syndrome） 对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年。少见，但可以致死。 表现：肝衰竭合并脑病 机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。 故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等代替。,药物相互作用,血浆蛋白结合置换 双香豆素出血 磺酰脲类降血糖低血糖； 糖皮质激素溃疡 竞争肾小管分泌系统 氨甲喋呤骨髓抑制 呋塞米水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。,药物相互作用,氨茶碱或其他碱性药物如碳酸氢钠降低阿司匹林疗效 酸性药物水杨酸盐的血药浓度增加。 与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者

12、的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。,二、苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,另一

13、个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,苯胺类对乙酰氨基酚 （acetaminophen，醋氨酚、扑热息痛）,作用 解热作用强，镇痛作用弱，几无抗炎抗风湿作用 用途 单用：发热、慢性钝痛 是阿司匹林的代用品，小儿退热首选 不良反应 小 过量急性中毒肝坏死,扑热息痛( acetaminophen ),特点: 1、口服易吸收； 2、 解热

14、镇痛作用缓慢持久，无抗风湿作用; 原因：对下丘脑PG的合成与释放抑制作用强，而对外周PG的合成与抑制作用弱。 3、扑热息痛大量使用损伤肝功能，非那西丁大量使用致高铁Hb血症和肾功能损害。 4、用途: 感冒发热、头痛、神经痛、肌肉或关节痛、牙痛等,对阿斯匹林过敏者丽珠感乐、泰诺、泰诺林。,作用和应用 解热镇痛作用与阿司匹林相似。 抗炎作用很弱，无临床使用价值。 不良反应 较少。,三、 吡唑酮类,保泰松( phenylbutazone, 布他酮 butadion) 与羟基保泰松(oxyphenbutazone),特点： 1、解热镇痛作用较弱,抗风湿作用较强，并可促进尿酸排泄; 2、蛋白结合率高(

15、98%)维持时间久(3周),与双香豆素、口服降糖药、胰岛素、磺胺类竞争-血浆药物浓度(中毒);,3、在滑膜间隙和关节组织中浓度高， 主要用于:风湿性和类风湿性关节炎、急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风; 4、不良反应较多(25-40%) ：胃肠症状, 溃疡病禁用； 水钠潴留(忌用于高血压和水肿) ；粘液水肿或甲状腺肿(抑制摄碘)； 过敏反应(皮炎、皮疹;粒细胞和血小板,再障等.,保泰松(phenylbutazone),作用和应用 消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，毒性大 。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、活动性风湿脊椎炎等。 较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。 羟基保泰松 由保泰松在体内经肝药酶代谢在苯环上羟化后形成。 除无排尿酸作用外，其它作用、用途似保泰松，不良反应也与保泰松基本相同，但胃肠刺激症状较轻。,四、 吲哚乙酸类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 最强的COX抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。 尼美舒利（nimesulide) 新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。抗炎作用强、不良反应小 。 布洛芬（brufen，异丁苯丙酸 ） 具有较强的