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1、抗菌药物作用机制,1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原
2、酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 , 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类, 抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,-内酰胺类抗生素,包括 1 青霉素类 2 头孢菌素类 3 单环类 4 碳青霉烯类
3、 5 -内酰胺酶抑制剂 6 头霉素类和氧头孢烯类,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽 合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 PBP (penicilin binding protein): 即转糖基酶、转肽酶、D-羧肽酶和内肽酶 每种细菌一般均含有2-4种PBP,一、抗菌机制,2. 激活细菌自溶酶 青霉素类抗生素的杀菌效应可表现为裂解或不裂解 缺乏自溶酶的细菌不会裂解，当抑制某一种PBP并不诱导自溶素激活，细菌也不会裂解，最后的效应为抑菌,1. 产-内酰胺酶，为耐药主要机制。 2. PBPs发生改变 3. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 4. 细菌自溶酶减少,二、细菌耐药机制,细菌耐药机制,外膜通
4、透性下降 G-菌特异性膜孔蛋白(F,C)缺陷,多向性突变,特异性通道突变,脂质双层改变造成，通透性下降与 -内酰胺酶有明显的协同作用。,细菌耐药机制,靶位改变 PBP数量改变或缺失;与抗生素亲和力下降;产生缓慢结合的PBP;诱导性PBP出现。 G+菌G-菌,MRSA最常见。MRSA有mecA基因编码的PBP2a,与 -内酰胺类抗生素的低亲和力导致了对所有 -内酰胺类抗生素及酶抑制剂复合制剂的耐药,且有对庆大霉素,环丙沙星,TMP(甲氧苄氨嘧啶)多重耐药的特点。临床上可选用万古霉素,氟喹诺酮类,利福平,替考拉宁。,青霉素类抗生素,一、青霉素母核结构,二、种类,天然青霉素 半合成青霉素,抗菌作用与
5、抗菌谱 杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体,天然青霉素,临床应用 链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等） 脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,1. 口服青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶 2. 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (clo
6、xacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特点：耐酶，耐酸,半合成青霉素,广谱青霉素类 氨基组： 氨苄西林 (ampicillin)、 阿莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶,羧基组： 羧苄西林 (carbenicillin)、 替卡西林 (ticarcillin) 脲基组： 阿洛西林 (azlocillin)、哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,头孢菌素类抗生素,一、头孢菌素母核结构,二、药物发展趋势,1. 抗菌谱广，杀菌力强
7、 2. 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3. t 长，分布广，穿透力强 4. 无肾毒性，过敏反应少 5. 临床用途广泛,三、第三代头孢菌素类的特点,1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),四、与青霉素类相比,其他-内酰胺类抗生素,一、单环-内酰胺(monobactams) 类抗生素,(一) 母核结构,(二) 种类,氨曲南 (aztreonam)/菌克单等 对染色体或质粒介导的-内酰胺酶相当稳定，很少诱导细菌产生耐药性，革兰阴性菌作用强，对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用，窄谱抗生素,
8、二、头霉素类和氧头孢烯类,(一) 头霉素(cephamycins)类抗生素 化学结构与头孢菌素相似 抗菌谱与抗菌活性也与头孢菌素相似，常将该类抗生素置于第2代头孢菌素中论述 包括：头孢西丁 (cefoxitin)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)等,对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌、厌氧菌有较好抗菌活性，但对铜绿假单胞菌耐药,(二) 氧头孢烯类(oxacephems),拉氧头孢 (latamoxef) 具有第三代头孢菌素的特点，抗菌谱广，杀菌作用强，对-内酰胺酶高度稳定,三、碳青霉烯类(carbapenems),结构式：青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代，第6位酰胺键为短脂肪链取代 目前具有最广抗菌谱，抗菌活力特别强，快速杀菌作用 亚胺培南 (imipenem)、美洛培南(meropenem)等,四、 -内酰胺酶抑制剂的复合制剂 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 -内酰胺酶抑制剂与-内酰胺酶有较高的亲和性，以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用，与-内酰胺类抗生素联用可增强后者的抗菌活性,克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮 他唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林(他唑新),Thanks,
