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1、第10章 血药浓度和临床药效关系药效的动力学 (Relationship of drug concentration and pharmacodynamics kinetic of pharmacodynamics,一、药效与血药浓度,1 相关性 1.1 线性相关 一般药效E对lgc的关系呈S型，在E 2080之间与lgc呈线性相关。 E=mlgc + e,E,lgc,20%,80%,量反应型量效曲线,量反应型量效曲线的重要参数 (一) BC50, ED50,PD2: BC50:半结合浓度,药物与受体结合50%的浓度 PD2:亲和指数 ED50:半效浓度,(二)最大效应 Em 和内在活性 a
2、Em-efficacy,该药足量时所能产生的最大效应. Em与完全激动剂的最大效应Emax之比,称内在活性a. Em=Emax, a=1,高效激动剂; a=0.20.8,部分激动剂; a=0,竞争性拮抗剂,为求出上述参数,将量效曲线转化为直线,最常用的转化的方法:Scatchard 法及 Hill法. Hill 转化法:药物浓度取对数,-lg c 药物效应:-lg(E/Em-E) 此时量效曲线成为一直线,直线化后量效关系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜,用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。 E= Emax: 最大效应 C50: 50%效应时的药浓 C：某一血浓的测定值 S：量
3、效关系的斜率 当 S=1,cc50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。 当 S=1,c50c.则E 0. 随c ,E 由 0 1 ，药效与血药浓度呈线性相关。,Emax.cs,Cs50 + cs,1.2 非线性相关钟罩形 血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。 1.3 药效与受体 （1）受体敏感性的调节： 向上调节（增敏或超敏） 向下调节（耐受性）,（2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f0.5, D=KD 正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD 在增敏
4、动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD Rt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.,血药浓度与毒性 药物浓度过大毒性反应, 峰浓度过大,一时性器官损害;谷浓度过高靶器官长时间接触而引起中毒及组织损害.,二、血药浓度药效反应的三种动力学类型,1 血药浓度的量效关系Hill方程的3种动力学 Emax.cs Cs50 + cs c以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 药效的变化取决于n及s的变化。 当n很大时，E=1,E=Emax. 当n很
5、小时，E 0.,E =,血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式： 当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）-控释制剂- 当S在35之间，为药效过渡式模式。 对于不同特点的药物,应采用不同的制剂形式达到最佳药效,减少不良反应的发生.,三、血药浓度消除与药效消退的动力学,药物及药效在体内消除的三种状态： 1 药物消除小于药效消失顺时针分离 其原因： （1） 受体对药物的亲和力小，解离系数大。 （2） 受体附近的药物被迅速代谢而失活。 （3） 药物转化为拮抗剂。 （4） 受体向下调节，出现快速耐受性。 （5） S2,2 药物消除大于药效消失逆时针分离 机制： （1）平衡因素的滞后 （2）
6、受体对药物的亲和力大，解离系数小。 （3）药物与受体的不可逆结合。 （4）受体向上调节，产生增敏现象。 （5）体内产生活性代谢产物。 （6）药物的后作用。 （7）S2.,3.药物消除等于药效消失 原因： （1）药物与受体无特异的亲和力。 （2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。 （3）药物未激活其它体内系统。 （4）受体数量无变化。 （5）S=2 （6）无药物后作,血药浓度下降时3种药效动力学模式： S=2,药效与血药浓度平行下降。 S2,血药浓度与药效呈顺时针分离。,四、药物的后作用(post-effect) 血中药物消除后,药效仍保持一定时间,称后作用.-抗菌药物的后作用的研究,量反应型量效关
7、系的临床意义,1.药物的效价与效价比: 效价: 药物达到一定效应所需的剂量(potency) 效价比(抗生素,肝素) =(标准品的某一剂量)/(某药等效的剂量),2.效能(efficacy)药物在足量时产生的最大效应. 3.药物的渐变与骤变-Hill转化后,计算剂量跨度r r=EC80/EC50 r与Hill系数有关: r值大,H小,药效渐变; r值小,H大,药效骤变,剂量较难掌握,质反应量效曲线,1. S型曲线 2.主要参数:LD50,LD95,LD10,b(回归系数), 3.曲线的中心点:x=lg LD50,y=50% 4.用概率单位可是曲线直线化,统计用x2或等级序盾法检验.,五、药动学
8、药效学关系的几种数学描述,1 从血药浓度推测药效 E = 2 药物激活2个受体 Et=E1+E2 Et= +,Emax.cs,Cs50 + cs,E1max.cs1,Cs50,1+ cs1,E2max.cs2,Cs50,2+ cs2,3 KC与KE的关系 KC：体内药物总消除速率常数 KE：药效总消除速率常数。 多室模型中，KC为K1o 药效室消除药物的总速率常数,KEO KEO为药效消除速率常数的测定值。 以药效室中药物浓度cE对药效E作图，观察cE升高及下降时与E形成的两条量效曲线。 若两条曲线为逆时针分离，则表示KEOKEO 两条曲线为顺时针分离，则表示KEOKEO,KEO与K1o的关系： KEOK1o，药效的下降与血药浓度下降一致。 KEOK1o, 药效的下降快于血药浓度的下降,4药效消除的零级动力学 药效与药浓的关系在一定范围内为： E=mlgc + e lgc=(E-e)/m (1) 体内药浓下降呈一级动力学 lgc=lgc0-Kt/2.303(2) 把(1)代入(2)得： （E-e）/m=(E0-e)/m Kt/2.303 E=E0-mkt/2.303 药效消退为零级动力学。,
