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1、血液病的药物治疗,第一节 白血病,白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其特点为造血组织中某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的发生恶性增生，并浸润体内各脏器、组织，导致正常造血细胞受抑制，产生各种症状，临床表现以发热、出血、贫血、肝、脾、淋巴结肿大为特点。,人类白血病的确切病因至今未明。许多因素被认为和白血病发生有关。病毒可能是主要因素，此外尚有电离辐射、化学毒物或药物、遗传因素等。,急性白血病分为 急性髓细胞白血病AML 急性淋巴细胞白血病ALL FAB分类与WHO分类（介绍）。,【分类/分型】,慢性白血病主要有 慢性粒细胞白血病CML 慢性淋巴细胞白
2、血病CLL 毛细胞白血病HCL,【临床表现】,1、急性白血病 病程短，发病急 原始细胞-浸润（部位） 粒细胞-发热和感染(部位) 红细胞-贫血 血小板-出血（部位）,【临床表现】,慢性白血病 白细胞异常增多，多数无特异性症状，有或无乏力、纳差表现，CML常有肝脾肿大，淋巴结一般不大，CLL则主要出现淋巴结肿大。,【实验室检查】,1、血象 WBC/RBC/Hb/PLT变化 2、骨髓象 诊断标准FAB/WHO 3、细胞化学 早期分类办法 4、免疫学检查 现代分类手段之一 5、遗传学检查 现代分类手段之一（细胞遗传学与分子遗传学） 6、血液生化改变 有助于预后判断LDH,白血病免疫分型,T细胞： C
3、D3、CD5、CD7、CD4、CD8 、cyCD3 B细胞：CD19、CD20、CD22、CD23、CD10、HLA-DR、 cyCD79 髓细胞：CD13、CD14、CD15、CD33、CD38、CD64、 CD117、/HLA-DR、 MPO 其他：plt-CD41、CD42 红系-血型糖蛋白A,白血病常见遗传学改变,APL：t(15；17) PML/RAR M2a：t(8；21) AML/ETO M4EO ：inv(16) or del(16) CBFB/MYH11 ALL ：t(9；22) bcr/abl CLL： t(9；22) bcr/abl,一般治疗,一、急性白血病 1、处理高白
4、细胞血症 当白细胞100109/L，应该进行白细胞分离术，清除过高的白细胞，防止白细胞淤滞症。同时给予化疗药物和水化，并预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。,2、防治感染 白血病患者常有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续校长时间，容易发生感染。在此期间患者进住消毒隔离病房或净化病房可有效减少感染机会。G-CSF的使用可以缩短粒细胞缺乏时间。如有发热感染，应做相应病原学检查并积极抗感染治疗。,3、输血支持 对于有贫血、出血表现，血红蛋白和血小板明显减少的应给予相应的成分输血支持。 4、防治尿酸性肾病。 5、维持营养。,二、慢性白血病 白细胞异常增多患者常规水化碱化处
5、理，其要求低于急性白血病,抗白血病治疗,一、急性白血病 1. 现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。CR概念,2.化疗原则： 早期、联合、充分、间歇、阶段。 早期肿瘤负荷小，机体耐受好；联合可以提高疗效，减少副作用；充分的时间和剂量才能有效杀灭白血病细胞；间歇有利于正常造血恢复；阶段性化疗分诱导缓解和巩固强化以及维持治疗。,常用化疗药物分类,1、干扰核酸生物合成的药物。这类药又称抗代谢药。它们通过各自的特异性干扰核酸，尤其是DNA的合成，是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。具体品种有：Ara-C、MTX、6-MP、Hu、5-Fu。 2、抑制蛋白质合成与功
6、能的药物。如：VCR、VDS、VP-16、HHT、L-Asp。,3、直接与DNA结合影响基本结构与功能的药物。它们包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗生素类的一些品种。 CTX、DDP、DNR、ADM、MIT、BLM。 4、影响激素平衡的药物。Pred 5、诱导细胞分化和凋亡的药物。维甲酸与亚砷酸 6、其他。格列卫、干扰素,常见化疗方案 ALL目前常用的方案有VDP、VDLP、COAP等； AML目前常用的方案有DA、IA、HA等。 M3亚型应用维甲酸诱导细胞分化治疗有效率达90%以上，砷剂的使用具有类似作用，并且对维甲酸耐药的也有效，体外研究具有促进白血病细胞凋亡作用。 CML有格列卫、干扰素、
7、Hu/Ara-C。 CLL有苯丁酸氮芥、氟达拉滨、FC方案。 骨髓移植。,第二节 缺铁性贫血,贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。我国血液病学家认为在我国（海平面地区），成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb100g/L就有贫血。,缺铁性贫血(IDA)是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁，血清铁和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫血是属于小细胞低色素型。本病是贫血中常见类型，普遍存在于世界各地。在生育年龄妇女（特别是孕妇）和婴幼儿这种贫血的发病率很高。,
8、病因,1、需铁量增加而摄入量不足 儿童在生长期和婴儿哺乳期;妊娠和哺乳期;青少年;。 2、贮存铁消耗过多 由于体内总铁量的2/3存在于红细胞内，因此反复、多量失血可显著消耗体内铁贮量。慢性失血是最常见原因。 3、游离铁丧失过多 游离铁可随胃肠道上皮细胞衰老和不断脱落而丧失。在萎缩性胃炎、胃大部切除以及脂肪泻时，上皮细胞更新率加快，所以游离铁丧失也增多。,临床表现,临床表现的轻重主要决定于贫血程度及其发生速度。急性失血常有原发病表现，并且由于血容量迅速减少，即使贫血程度不重，也会引起明显的临床症状，而慢性贫血由于发病缓慢，人体通过调节能逐步适应而不出现症状。,实验室检查,1、血象 呈小细胞低色素
9、性贫血，MCV、MCH、MCHC减低RDW升高，血片可见成熟红细胞以小细胞为主，大小不等，中央淡染区扩大。网织红细胞正常或轻度升高。血小板有时轻度升高。 2、骨髓象 骨髓显示细胞增生活跃，主要为幼红细胞增多，幼红细胞体积较小、胞浆发育不平衡。铁染色提示细胞外铁阴性或明显减少。 3、铁代谢 血清铁明显降低，低于8.95mol/L，总铁结合力升高，大于64.44mol/L，转铁蛋白饱和度小于15%。血清铁蛋白低于12g/L。 4、红细胞内卟啉代谢 FEP0.9mol/L（全血），ZPP0.96mol/L（全血），FEP/Hb4.5g/gHb。,诊断,有缺铁病因及临床表现。 实验室证据。 铁剂治疗有
10、效。,治疗,原则是驱除病因，补足贮铁。 1、病因治疗。防治寄生虫病，如驱除钩虫等；治疗慢性胃肠疾患；积极治疗慢性失血；给易感人员以预防性铁剂治疗；等等。 2、补充铁剂。首选口服，常用铁剂有硫酸亚铁、富马酸铁、枸橼酸铁铵、力蜚能、速力菲等，有胃肠道疾病或急需增加铁供应者可选用注射用铁剂，如右旋糖酐铁、山梨醇铁。,补铁总剂量(mg)=(150-Hb g/L) 3.4(按每千克Hb含铁3.4克) 体重(kg) 0.065 (正常人每千克体重约65ml血液) 1.5(补充储存铁) 简化公式:补铁总剂量(mg)=(150-Hb g/L) 体重(kg) 0.33,第三节 巨幼细胞贫血,幼细胞性贫血是由于脱
11、氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。,病 因,（一）维生素B12缺乏 1、摄入不足，需要量增加：摄入不足引起者罕见，主要见于长期严格素食者；需要增加者见于妊娠、婴幼儿、感染、甲状腺机能亢进、恶性肿瘤等。,2、吸收障碍：是维生素B12缺乏的主要原因。内因子缺乏，如恶性贫血、胃全部或大部分切除、胃粘膜腐蚀性破坏等。小肠疾病，如小肠吸
12、收不良症群、节段性回肠炎、回肠切除后、小肠淋巴瘤及硬皮病等。某些药物(如对氨基水杨酸钠、新霉素、秋水仙碱、二甲双胍等)，影响小肠内维生素B12的吸收。绦虫寄生在小肠中，可夺取食物中的维生素B12，引起吸收减少。胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。胃黏膜萎缩的年长者和长期服用强劲胃酸抑制剂者，胃酸过少，无法将维生素B12由食物释放出来，也会引起维生素B12缺乏。他们可以没有贫血，只有神经系统症状。,3、利用障碍：运输维生素B12的运输蛋白缺乏、应用一氧化氮等均可影响维生素B12的转运和利用。 4、原因不明：长期血液透析、艾滋病等。,（二）叶酸缺乏 1、摄入不足，需要量增加：见于婴儿、儿童及妊娠期和哺乳期妇女
13、，需要量可增加310倍。另外，还可见于慢性溶血、恶性肿瘤、甲状腺机能亢进、慢性酒精中毒等患者。 2、肠道吸收不良：如小肠吸收不良综合症、短肠综合症、小肠疾病及某些药物的作用（如苯妥英钠、扑米酮、柳氮磺胺吡啶及口服避孕药等）。 3、利用障碍：使用影响叶酸代谢或吸收的药物（如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等）。 4、丢失过多：如血液透析等。,发 病 机 制,主要是由于体内缺乏维生素B12或叶酸。维生素B12和叶酸是细胞合成脱氧核糖核酸过程中的重要辅酶，缺乏可导致DNA合成障碍而RNA合成不受影响，细胞核浆发育不平衡，浆老核幼，呈巨幼样变。 维生素B12还参与神经组织的代谢，缺乏可造成神经髓鞘合成
14、障碍，从而导致脱髓鞘病变，轴突变性，最后可导致神经原细胞死亡。神经系统可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。,临床表现,1、贫血 2、消化系统症状 3、神经系统症状 4、其他,临床分型,1、营养性巨幼细胞性贫血 以叶酸缺乏为主，我国以西北地区较多见，本病好发于妊娠期和婴儿期。13妊娠妇女有叶酸缺乏，妊娠期营养不良性巨幼细胞性贫血常发生于妊娠中末期和产后，感染、饮酒、妊娠高血压综合征以及合并溶血、缺铁及分娩时出血过多均可诱发本病。 2、恶性贫血 系原因不明的胃粘膜萎缩导致内因子分泌障碍，维生素B12缺乏。好发于北欧斯堪的纳维亚人。恶性贫血的发病可能和自身免疫有关，90左右病人血清中有壁细胞抗体。 3
15、、药物性巨幼细胞性贫血,临床诊断,1、确定巨幼细胞性贫血主要依据血细胞形态学(血/髓象)特点结合临床表现进行诊断。 2、血清叶酸、维生素B12测定。 3、诊断性治疗。,治疗原则,（一）补充治疗 根据缺啥补啥的原则，应补充足量直到补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可应用肌肉注射维生素B12，每天100g，连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，即初6周的治疗，维生素B12总量应在2000g以上。以后改为维持量，每月100g，也可每24月给予1mg，但以每月给予一次维持量复发机会少。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗宜2周一次，凡神经系统症状持续超过1年者难以恢复
16、。,凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统的损害。叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰四氢叶酸钙36mg/D，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。也有认为对营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果为佳。补充治疗开始后一周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约46周贫血被纠正。,（二）其他辅助治疗 上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生，也可出现相对性缺铁，都要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后，血钾可突然降低，要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。 （三）病因治疗 应积极去除病因，治疗原发疾患。,1、叶酸
