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1、第二章 药物代谢动力学,药理学教研室 周玖瑶 2011，9,1,药动学研究： 药物的体内过程； 血药浓度的变化及其规律,药物代谢动力学（药动学） Pharmacokinetics,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Ef
2、ficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,第 一 节 药物分子的跨膜转运,跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、 排泄等整个体内过程 。,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相
3、而通过 特点： 转运速度与药物脂溶度成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,2主动转运 (Active transport) 需依
4、赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,3易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体,顺浓度梯度,不耗能,滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,第 二 节 药物的体内过程,Absorption Distribution Metabolism Excretion,1
5、吸收 (Absorption)：,常用给药途径吸收快慢顺序依次为： 气雾吸入腹腔注射舌下含服肌内注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤贴剂。 临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救； 最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊。,从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),(2) 静脉注射给药(Intraveno
6、us) 直接将药物注入血管 (3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) (5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位 药物分布的规律是药物由
7、静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最终达到各组织间分布的动态平衡。,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution:,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）,A 药：90%,
8、B 药：90%,80%,竞争血浆蛋白结合,药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如 血脑屏障(blood-brain barrier)， 血眼屏障(blood-ocular barrier)， 胎盘屏障(placental barrier)等。,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),胎毛细血管内皮
9、对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,3. 代谢 （生物转化, Metabolism/Biotransformation）,生物转化 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。 转化的器官主要是肝脏 肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。 生物转化本质上是药物在体内温和环境中经酶
10、促作用产生生物化学反应形成新的化合物。,I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,步骤：分两步反应,代 谢,I期,II期,排泄,药物的生物转化是酶的催化反应 专一性酶是指催化作用选择性很强、活性很高的酶，如胆碱酯酶、单胺氧化酶。 适度抑制某专一性酶活性的物质可以延缓递质或药物的灭活速度，成为具有临床用途的药物，如胆碱酯酶抑制药新斯的明。 非专一性酶主要是指肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统( hepatic microsoma
11、l mixed-function oxidase system，也称为肝药酶) 。,药物氧化代谢 (Oxidation) 肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。 细胞色素P450单氧化酶系,药物氧化代谢 (Oxidation),CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,肝药酶的特性,选择性低，能催化多种药物转化； 变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明
12、显的个体差异； 酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,Fig.3-5 Cytochrome P450 cycle in drug oxidations. In the figure, O2: oxygen RH2: parent drug; RHOH: product.,药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增,导致自身耐受性或交叉耐受性 药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径,苯巴比妥使双香豆素血浓下降（上曲线） 凝血酶原时间缩短（下曲线）,4. 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道
13、 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,由肾小管主动分泌排泄的常用药物,弱酸性药物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。,胆汁排泄(biliary excretion) 肝肠循环(Enterohepatic recycling),第 三 节 药物代谢动力学,
14、为了客观、准确地描述这种动态变化，首先要进行给药后药物浓度随时间变化的药动学实验，取得的数据用计算机绘制药物浓度时间曲线，进行模型拟合以及应用适当的数学方程进行药动学参数计算。 实验所得的药动学参数能够定量地反映药物在体内动态变化的过程，为临床制定和调整给药方案提供重要依据。,Fig.3-6 The blood drug concentration-time curve of a single dosage administered extravenously. MEC, minimal effect concentration.,血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。
15、给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。,吸收分币相,代谢排泄相,峰浓度,潜伏期（latent period）,area under the curve，AUC 与药物吸收的总量成正比。,hrs,Plasma concentration,体内药物浓度因不断消除而随 时间不断变化,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,药动
16、学模型,药动学资料分析的目标是确定药物的吸收、分布和消除等药动学参数，并应用于给药方法和血药浓度的调控。 用药动学模型能实现给药后药物的吸收、分布和消除的数学定量描述，使应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化能够数量化地预测。 在药动学模型中房室模型是研究、应用较早和常用的模型。,房室模型,房室模型 是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型。 是一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统，转运速率快速和能够转化消除的是中央室(central compartment，Vc)，转运速率较慢的是周边室(peripheral c
