胸腺肽的认识与对比课件

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1、几种不同的胸腺肽药物,胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽,胸腺肽最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子,1980年在意大利上市,尔后在欧美注册和临床。 生产厂家已超过百余家，国家食品药品监督管理局（SFDA）已核准下发了389个注射剂生产批文，有8家企业生产口服制剂。 胸腺肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种。,胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽,但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO对免疫调节剂的五项标准（1、化学成分明确；2、易于降解；3、刺激适中；4、不致癌，致畸变；5、无累积毒性，无不良反应及后继作用），因而疗

2、效低、安全性差，不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生，由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。,胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺五肽,在对胸腺素类药物的研制中，科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。 1997年，我国研发合成胸腺五肽，随后四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月，SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽原料药及其注射剂。 胸腺五肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液,胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽1(T1),在上世纪末，意大利赛生

3、公司的产品“胸腺肽1”已进入我国市场，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。 2002年底，SFDA批准成都地奥九泓、海南双成药业、海南中和药业生产原料药及注射剂。 胸腺肽1(T1)的主要剂型有：粉针剂,胸腺类制剂的发展,普通胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和疗效都实现了质的飞跃 胸腺肽1,被2010版药典收载： 安全，有效，质量可控,胸腺肽1受到高度认可,被2010版中国药典收载 胸腺肽、胸腺五肽未被收入 进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版） 胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未进入 进入中国国家处方集 收录于肿瘤项下,神经-内分泌

4、系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。,胸腺肽类激素种类及功能,（一）氨基酸的结构通式,天然氨基酸在结构上的共同特点为：,(1). 与羧基相邻的-碳原子上都有一个氨基，因而称为-氨基酸 (2). 除甘氨酸外,其它所有氨基酸分子中的-碳原子都为不对称碳原子,所以： A.氨基酸都具有旋光性。 B.每一种氨基酸都具有D-型和L-型两种立体异构体。目前已知的天然蛋白质中氨基酸都为L-型。,氨基酸的构型和存在形式,构型（用D、L表示）：,-氨基酸通式,除甘氨酸，天然-氨基酸都是有旋光的，而且都是L型的。,L型-氨基酸,D型-

5、氨基酸,L-甘油醛,+,甘氨酰甘氨酸,肽键,（二）肽： 肽键是由一个氨基酸的-羧基与另一个氨基酸的-氨基脱水缩合而形成的化学键。,蛋白质的分子结构包括 一级结构(primary structure) 二级结构(secondary structure) 三级结构(tertiary structure) 四级结构(quaternary structure),蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列顺序。,一、蛋白质的一级结构(Primary structure）,主要的化学键 肽键，有些蛋白质还包括二硫键。,15,20,25,28,Ala,Asp,Ala,Ala,Val,Asp,Thr,Ser,Se

6、r,Glu,Thr,Thr,Lys,Asp,Leu,Lys,Lys,Glu,Val,Val,Glu,Glu,Ala,Glu,Asn,Ile,Lys,Glu,-OH,Ac-,胸腺肽1,化学合成的28个氨基酸组成的多肽, 纯度 99.8% 正常人血清浓度为400-1000pg/ml,10,5,二、蛋白质的二级结构,主要的化学键： 氢键,(二）主链构象的分子模型,-螺旋 ( -helix ) -折叠 ( -pleated sheet ) -转角 ( -turn ) 无规卷曲 ( random coil ),1. -螺旋,左手和右手螺旋,2. -折叠,在-折叠中，-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R

7、基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm. -折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的；也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联，氢键与链的长轴接近垂直。 -折叠有两种类型。一种为平行式，即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式，即相邻两条肽链的方向相反。,3. -转角,-转角,在-转角部分，由四个氨基酸残基组成.四个形成转角的残基中，第三个一般均为甘氨酸残基弯曲处的第一个氨基酸残基的 -C=O 和第四个残基的 N-H 之间形成氢键，形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。,超二级结构 ；, ,（三）超二级结

8、构和结构域,三、蛋白质的三级结构,整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排布位置。,四、蛋白质的四级结构,蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级结构。,一级结构二级结构三级结构亚基四级结构,总结：蛋白质分子从一级结构到高级结构,胸腺肽1与普通胸腺肽的比较,注：胸腺肽实际有效成分就是胸腺肽1，但含量极低（不到0.6%）,从工艺上说，普通胸腺肽以动物胸腺为原料，经过捣碎、提取、离心、过滤，分装。 普通胸腺肽所标示的20mg、50mg等，实际上是总蛋白含量。也就是含氮物质总量。在新的试行标准中，为提高质量，规定必须含有一定比例的胸腺肽1。 这实际上从另一方面证明普

9、通胸腺肽中实际真正起作用的是胸腺肽1，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽1的含量只有0.6%左右。,胸腺肽1与胸腺五肽的比较,注：胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大，缺少循证医学证据支持,胸腺肽1与胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽1是人体内源性物质，与体内的胸腺肽1结构和活性都完全一致，都是28肽。 而胸腺五肽却不是人体内源性物质，只是胸腺生成素II的一个片段，胸腺生成素II是49肽，五肽却是只有5个氨基酸的寡肽，连蛋白质的3级结构都不具有，很难说其具有胸腺生成素II的全部活性。可能正因为如此，五肽仅在中国和意大利被批准上市。,15,20,25,28,Ala,Asp,Ala,Ala,Val,Asp,T

10、hr,Ser,Ser,Glu,Thr,Thr,Lys,Asp,Leu,Lys,Lys,Glu,Val,Val,Glu,Glu,Ala,Glu,Asn,Ile,Lys,Glu,-OH,Ac-,ZADAXIN(胸腺肽1)注射液,化学合成的28个氨基酸组成的多肽, 纯度 99.8% 正常人血清浓度为400-1000pg/ml,10,5,T1在活体外的免疫调节功能, 细胞因子及受体方面, T细胞的增生及分化方面,白介素2（IL2）的浓度 干扰素（IFN ）的浓 度 高亲和力IL2受体的表达 干扰素（IFN ）的浓 度,CD3， CD4及CD8细胞的增生 由地塞大米松诱发的胸腺细胞凋亡 激活NK细胞活性

11、 CFU的前体细胞数目,胸腺肽1增加Th1 亚型,Andreone et al (2001) Journal of Viral Hepatitis 8: 194-201,* p 0.05,CD4,Th1 细胞分泌 IL-2, INF g,Th2 细胞分泌 IL-4, IL-1,*,*,*,*,*,*,HCV阳性病人的外周单核细胞经胸腺肽1培育,Th1在抗肝炎治疗中是清除病毒所必需,胸腺肽1增加NFkB转录因子表达,胸腺肽1 (胸腺肽1)启动人体免疫机制来抗病毒、抗癌,增加靶细胞MHC-I类抗原的表达 直接抑制病毒的复制 直接抑制肿瘤细胞生长的作用,增产 NK , CD4+,CD8+,Th1,增

12、加 IL-2,INF-,IL-2R,胸腺肽1的双重作用机制,免疫调节机制,直接抗病毒、肿瘤机制,STEM CELL,NK CELL,胸腺肽1作用机制,靶细胞,靶细胞,CD4+ T-CELL,CD8+ T-CELL, IL-2, INF-,Th1,CTL,间接作用 促进T细胞的增生和分化 促进细胞因子的表达(IL-2、INF、IL2R）,直接作用 增强MHC-I类抗原表达 直接抑制病毒的复制 增强谷胱苷肽的水平,胸腺肽1的作用机制,胸腺肽1的临床应用,1、在慢性病毒性肝炎治疗中的应用 2、在肿瘤治疗中的应用 3、在免疫功能低下人群中作为疫苗增强剂的 应用 4、在其他领域中的应用 各种免疫功能缺陷

13、和异常患者往往伴随有免疫功能低下,因此胸腺素1在临床上已开始被应用于治疗重症感染、慢性肾炎、红斑狼疮、风湿或类风湿性关节炎及艾滋病等疾病的治疗中,且均表现出不同程度的临床疗效.,胸腺肽a1的合成工艺,胸腺肽a1是一条由28个氨基酸构成的肽链，人工合成时，是将首个氨基酸固定于固体树脂上，通过28步反应(含末端乙酰化一步)，将其他27个氨基酸一个个分别按序列接上，然后将整条肽链自树脂上“切割”下来，得到的粗品再进入纯化阶段，经多级次色谱柱分离，最终得到纯度极高的胸腺肽a1单体。以上是对采用固相多肽合成技术生产胸腺肽a1的最简单描述。 首先，任何化学反应均受化学平衡常数的制约，每一步反应收率均100

14、；假设肽合成反应的每一步收率均达到90，则连续28步反应之后终产品收率仅5(09的28次方)； 其次，在经历如此多步合成反应之后，终产品中混杂的各步反应中间体种类近乎天文数字，为得到高纯度胸腺肽a1单体，势必进行多级多次纯化，每次纯化过程又都涉及产品收率问题，目标肽分子在纯化过程中的损失在所难免。,磁共振成像（MRI） 证实一： 在氨基酸58间有 样折叠结构,进口胸腺肽1具有独特的二维空间结构,磁共振成像（MRI） 证实二： 在氨基酸1724间 形成的样螺旋形结构,进口胸腺肽1具有独特的二维空间结构,相互作用后可引发产生一连串的生物学效应： 1.增强淋巴细胞分泌白介素（IL-2）、及干扰素；

15、2.增强淋巴细胞表膜IL-2受体的表达作用； 3.增强NK细胞的蓦集及杀伤能力； 4.增强混合性淋巴细胞的反应。,二维空间结构 是与淋巴细胞膜结合首要条件,胸腺肽1中所有氨基酸均为左旋形式,胸腺肽1与仿制品的区别,胸腺肽1与胸腺五肽的区别,HBV的治疗选择,胸腺肽1,核苷酸类似物,TH,TS,干扰素,NK,TC,+,+,+,-,+,+,+,-,-,拉米夫定Lamivudine,Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv Intern Med 2001;46:107-35.,乙肝病毒本身并不引起明显的肝细胞损伤。肝细胞的损伤主要是由 免疫病理引起的，也就是机体的免疫反应在清除HBV的过程中造成了肝 细胞的损伤。,胸腺肽1显著诱导PBMC细胞2，5寡腺甘酸合成酶（2-5OAS）的增加；联合二者更有相乘的作用（2-5OA是一种抗病毒蛋白）。,(mm