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1、一、药物分子的跨膜转运：滤过、简单扩散、载体转运 二、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 三、房室模型 四、药物消除动力学：一级消除动力学、零级消除动力学 五、体内药物的药量-时间关系： 多次给药的稳态血浆浓度 六、药物代谢动力学重要参数： 半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用度,第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 内容提要,第一节 药物分子的跨膜转运 一、药物通过细胞膜的方式 1、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧 的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一 侧扩散转运的过程。大多数药物属被动转运。,药 动 学,(1)特点:不需要载体，不消耗能量，无 饱和现象和竞
2、争性抑制。 (2)影扩散速度的因素： 膜两侧的药物浓度差。 药物的理化性质：分子量小、脂溶性 大、极性小、非解离型的药物易通过生 物膜转运，反之难跨膜转运。,被动转运,2、主动转运：是一种逆浓度(或电位)差的 转运。 特点：需要载体，消耗能量，有饱和现 象和竞争性抑制。,药物跨膜的方式,第二节 药 物 的 体 内 过 程,一、吸收 二、分布 三、生物转化 四、排泄,一、吸收 吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、 剂型、剂量和给药途径。 1、消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药) 以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。 (3)肠道：大多数
3、药物在小肠被吸收。,影响药物在胃和肠中吸收的因素： 溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。 PH:改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。 弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶 性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多， 脂溶性小，吸收小。 弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，脂溶 性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多， 脂溶性小，吸收少。,首过消除： 某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，使进入体循环的药量减少。,2、皮下和肌肉组织吸收：药物脂溶性高、 局部血流量大易吸收。,决定药物在体内分布的因素： 1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。 2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性
4、疏松 结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜 转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性， 某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争 排挤现象。 3、药物与组织的亲和力：如碘在甲状腺中浓 度比血浆高1万倍。,二、分 布,4、特殊屏障： (1)血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、 脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶 性高的药物易通过血脑屏障。 (2)胎盘屏障：药物通过此屏障可引起对胎儿的 不良反应。 5、体液PH:如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进偏 酸性药物巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转 运和从尿排泄。,三、生物转化(代谢) 1、生物转化类型及其催化酶： (1)生物转化类型： 第一相反应：包括氧化、还
5、原、水解，是母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。 第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸或甘氨酸结合。结合产物一般极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。,(2)催化酶： 专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化 酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。,细胞色素P450单氧化酶系,(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用
6、后产生耐受性。 (2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应过敏化。,P450酶的诱导剂和抑制剂,（一）肾排泄(主要排泄途径): (1)药物从肾小管中重吸收量与尿液PH有关。弱 酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收， 排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少， 排泄快，如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢 钠以碱化尿液，促进排泄。 (2)同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙 磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。,四、排 泄,2、胆汁排泄： 许多药物如洋地黄毒甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。 3、乳汁排泄：
7、 某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。,一室模型： 给药后药物立即均匀地分别于整个身体(房室)，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。,第三节 房室概念与房室模型,二室模型： 由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物缓慢分布到周边室。,房室模型,1、恒量消除(零级动力学):每单位时间内消除恒定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。 特点： (1)药物血浆半衰期随血浆浓度高低而变化； (2)时量曲线用普通坐标时为直线。,第四节 药物消除动力学,2、恒比消除(一级动
8、力学)：每单位时间内消 除恒定比例的药量，由于血药浓度较低， 未超出机体消除能力的极限。 特点： (1)药物血浆t1/2 恒定，不随血药浓度高低而 变化； (2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度 改为对数尺度时呈直线。,第五节 体内药物的时量关系 一、一次给药的药-时曲线下面积,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）： 表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收 入血的药物相对量。,二、多次给药的稳态血浆浓度,连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，经5个t1/2达稳态浓度Css.当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css. 单次给药时，经5个t
9、1/2体内药量基本消除(96%).,一、消除半衰期(t1/2)： 血浆药物浓度下降一半所需的时间， t1/2=0.693/K。 t1/2是决定给药间隔时间的重要依据。,第 六节 药物代谢动力学重要参数,二、清除率（CL）： 单位时间内能将多少体积血中的药物消除。 消除速率常数(K)： 单位时间内药物被消除的百分速率数。,三、表观分布容积(Vd)： 药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 Vd(L)=A(mg)/C(mg/L),四、生物利用度： 不同剂型的药物经吸收进入体循环的相对比例。 F(生物利用度)= 吸收药量/ 给药总量100,第七节 药物剂量设计的优化,第七节 药物剂量的设计和优化,在静脉滴注给药达到稳态时：,一、维持量,二、负荷剂量（loading dose）,以固定间隔连续分次给药时： 负荷剂量=Ass.max 当给药间隔为t1/2时，负荷剂量=2D0,三、个体化治疗,根据：F、CL、Vss和T1/2 普奈洛尔：血药浓度相差4-25倍。,
