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1、肿瘤的生物学治疗,基础医学院 病理生理学教研室,世界卫生组织公布癌症的数据,世界卫生组织WHO公布 2000年全世界新患癌症的病例数988万余人。死亡于癌症病人数621万多人。癌症死亡居人口死亡原因的第二位。 癌症最常见病种，肺癌，胃癌，肠癌，肝癌，乳腺癌。,生物治疗与免疫系统,免疫系统是人体的防御体系，一方面清除细菌、病毒等外来异物，另一方面清除体内衰老的无功能细胞以及发生突变的细胞。一个人身上每天有1014个，即100万亿个细胞在复制，在复制中，约有万分之一到百万分之一的细胞会出现差错，也就是说，每天有100万到1亿个细胞可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。,人体恶性肿瘤是基因疾病,
2、机体免疫功能,抑癌基因P53 P16,癌 基 因,稳 态,突 变,正常细胞,癌细胞,稳态,抗癌因子,抗癌因子,DNA,DNA,癌基因稳定,癌基因不稳定,诱 变,突 变,恶性肿瘤细胞增殖图解,增值 周期,DNA合成后期,DNA合成前期,G0,G1,G2,DNA合成期,S期,M期有丝分裂,细胞有丝分裂期，对化疗敏感（增值细胞）,不再进入细胞增值周期的细胞（非增值细胞），对抗癌药不敏感，不易被化疗药物杀灭。常为肿瘤复发根源。,微波、射频、聚焦超声、液氮 氩氦刀，,解决癌症三大难题：无限增值，转移，复发 解决方法：阻断能量供应，改善微循环，减少肿瘤内部含氧状态，提高放疗疗效，修复肿瘤血管基底膜，降低血
3、管通畅性，阻断肿瘤细胞转移。,认识癌症的生物学本质,1癌症的发生是一个多基因，多因素，多阶段的过程。 2癌症是基因疾病，全身性疾病的局部表现。 3细胞基因突变是导致癌症形成的本质。 4过去，癌症治疗长期停留在“组织”、“器官”水平，还没达到细胞，基因水平。 提示：人体肿瘤免疫系统对癌细胞有杀灭作用。 5106癌细胞数在机体正常免疫状态下可以被杀灭。通过激发肿瘤免疫来控制和清除肿瘤，是肿瘤生物治疗的基本思路。,恶性肿瘤治疗手段,手术,化疗,放疗,生物治疗,其它,肿瘤手术治疗,1809年德国医生McDowell第一次用手术切除卵巢癌，并取得36年生存期的良好效果。之后的近200年以来，手术治疗一直
4、是治疗肿瘤的最有效方法之一。据研究，至今约有60%的肿瘤以手术治疗作为主要治疗手段。手术也可用以肿瘤诊断和分期的工具。,手术治疗的局限性,切除率低 无法切除手术野以外的病灶 亚临床转移病灶 转移、复发率高 手术风险,肿瘤的放射治疗,放射治疗 上世纪20年代Regard等开始用深部X线治疗喉癌，用镭治疗宫颈癌。近年来新的放射线及放疗设备的应用和投照方法的进步，使放疗对肿瘤细胞的杀伤更有效，副作用更少，放疗在肿瘤治疗中的地位也得以逐步提高。,放射治疗的局限性,有些肿瘤细胞对射线不敏感 有些肿瘤部位不宜照射 对机体的损害 转移、复发率高,肿瘤的化学治疗,化学治疗 上世纪40年代用氮芥治疗恶性淋巴瘤取
5、得显著疗效，自此开始了肿瘤的化学治疗。50年代以环磷酰胺、5-氟尿嘧啶合成为标志是化疗的第二里程碑，70年代顺铂及阿霉素进入临床并得以广泛应用是化疗的第三里程碑。90年代以后，抗肿瘤的新药不断推出，使化疗对恶性肿瘤的治疗效果有所提高，毒副作用有所下降。,化学治疗的局限性,有些肿瘤细胞对化疗药物不敏感 严重的毒副作用（共有、特殊、后期） 肿瘤的抗药性（MDRGP170、P53）,带瘤生存理念,对不宜手术或放化疗的晚期、重症肿瘤病人，应通过生物治疗来激发肿瘤免疫功能，达到带瘤生存的治疗效果。 生物学治疗在带瘤生存中的重要作用。 生物学治疗在早中晚各期癌症病人中治疗作用。 生物学治疗能够在激活体内免
6、疫细胞的同时，激活体内的抑肿瘤基因来直接抑杀肿瘤细胞。,生物学治疗的新理念,对不宜手术或放化疗的晚期、重症肿瘤病人，也不能放弃治疗，应通过“温和”疗法如生物学治疗来激发肿瘤免疫功能，达到带瘤生存甚至控制肿瘤的治疗效果。,生物学治疗新理念,选择恶性肿瘤治疗方法时，不仅要考虑杀灭肿瘤细胞的能力更必需考虑该治疗方法对机体内环境的干扰程度及毒副反应。对恶性肿瘤治疗的任何一种方法，如果对病人造成极大的痛苦和伤害，以致影响病人的生存质量，甚至危及生命，该方法就是不可取的。,2011诺贝尔医学奖 生物免疫学取得了历史性突破,2011年10月3日诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国、卢森堡和加拿大的三位科学家因在生
7、物免疫学方面的发现共同获奖，标志着生物免疫学取得了历史性的突破并受到世界的肯定。,树突状细胞治疗性疫苗对肿瘤发起攻击,斯坦曼发现，人体免疫功能不只可以抗御多种病原微生物的感染，而且是一种新的可以抗御癌症的疗法，利用树突状细胞治疗性疫苗，可调动人体自身免疫系统对肿瘤发起攻击。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)与GVAX瘤苗,斯坦曼还发现，人体自身还有一种可刺激巨噬细胞和树突细胞等抗原递呈细胞增殖、分化和成熟的粒细胞-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)，用GM-CSF基因修饰树突状细胞之后，可以成为一种树突状细胞疫苗，称为GVAX瘤苗。,GM-CSF具有很强的抗癌活性,GVAX瘤苗可
8、在患者肿瘤周围分泌GM-CSF，以增加局部的炎性反应，从而吸引大量多核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等聚集浸润，进而溶解、杀灭肿瘤细胞，具有很强的抗癌活性。,细胞因子在肿瘤治疗前景出现突破,无独有偶，我国科学家通过基因工程技术，利用家蚕生物反应器技术找到GM-CSF口服吸收的“绿色通道”，从而实现细胞因子的口服吸收，标志着细胞因子在肿瘤治疗应用前景出现突破。,癌症生物学治疗的理论依据,基因突变是发生肿瘤的原因，同时机体内又存在着消除基因突变的机制和免疫能力。 生物学治疗是利用和激发机体的免疫反应来对抗、抑制和杀灭癌细胞。生物治疗主要是调动人体的天然抗癌能力，恢复机体内环境的平衡。 生物学治疗是全身
9、性治疗手段。 生物学治疗就是着眼于提高肿瘤病人的抗肿瘤免疫能力，起到治疗、控制肿瘤的目的。,生物治疗独特优势 例一过度治疗,生物治疗独特优势 例二带瘤生存,具有杀灭癌细胞，提高抗癌免疫的双重作用。 目前癌症唯一的内因治疗。提高自主抗癌能力。 全身性治疗方法。对多发病灶或转移的晚期肿瘤同样有效；带瘤生存是最合适选择。 协同增效。可单独使用，也可联合使用。如：生物化疗。可降低放、化疗毒副作用，提高放化疗耐受性，增加放化疗疗效。 适用范围广。早中晚期的癌症病人都可从生物治疗中获益。,肿瘤生物学治疗主要方法,（一）细胞因子治疗 IFN、TNF、ILs、胸腺肽、GM-CSF等，是目前最为成熟的生物治疗方
10、法。 （二）分子靶向治疗 吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼(特罗凯），爱必妥，利多昔单抗：Rituximab（美罗华）、格列卫，Herceptin（贺赛汀）。 拉帕替尼、Bevacizumab贝伐单抗，Avastin 阿瓦斯汀（安维汀），多吉美（索拉非尼）。 索坦（舒尼替尼）。泰欣生。 （三）基因治疗 多处于试验阶段，（腺病毒5，P53 基因），今又生。,爱必妥【名称】Erbitux cetuximab,【剂型】注射剂 【适应症】结肠直肠癌 【作用机制】可与表达于多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，竞争性阻断EGF和其他配体 。 【规格】100毫克/50毫升/瓶、200毫克/100毫升/瓶 【制
11、造】辉瑞Pfizer 【价格】4698元 100毫克/50毫升/瓶,人体免疫与肿瘤,自然杀伤细胞(natural killer cell，NK) 属于免疫系统,和人体免疫有关, B淋巴细胞和T淋巴细胞分别参与体液免疫 与细胞免疫 。 NK细胞是机体重要的免疫细胞，与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关。在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。,格列卫 Gleevec,【功能主治】慢性粒细胞白血病、胃肠道间质肿瘤。 【作用机制】阻滞胸苷激酶 TK磷酸化，从而抑制信号传导 【制造商】诺华 Novartis 【规 格】 30以下、有效期:24个月 (胶囊)100mg/粒.120粒/瓶 【制造】
12、诺华 【价格】25500元 120粒/瓶,细胞因子的种类,由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一类小分子量可溶性糖蛋白或蛋白多肽。,细胞因子 (cytokine),Macrophage (巨噬细胞),Activated Th1 cell （活化Th1细胞）,a,A,D,P56 B C58,B,C,NH2,COOH,IL-2,集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血细胞形成细胞集落, 参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子。可刺激骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外可刺激集落形成的细胞因子。 GM-CSF
13、, G-CSF, M-CSF, Epo。,G-CSF,GM-CSF,GM-CSF （粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）,GM-CSF是至今为止评价33个基因产物中，作用效力是最强的。 据临床肿瘤綜合治疗新概念 P383 清华大学出版社 冀振华、赵平 2006年7月,中科院新成果：我国首个口服细胞因子（科艾宝）,家蚕生物反应器首次实现GM-CSF、胸腺肽口服,降低及稳定肿瘤控制肿瘤发展,肿瘤标记物稳定或降低,抗肿瘤作用原理 例三生物治疗优势,1、改善造血功能，减少放化疗副反应； 机理：刺激骨髓造血干细胞造血，提升白细胞、血小板，减少伤害，提高效果； 2、提高肿瘤免疫，消除和控制肿瘤； 机理：增强人体抗
14、原递呈能力，把“藏”起来的肿瘤细胞贴上“标签”，调动人体免疫部队包围和消灭“藏匿”的肿瘤细胞。 3、改善胸水、溃疡、炎症、乏力等多种症状，提高中晚期患者生活质量，延长生命。,肿瘤疗效评估标准： （可以测量的病变）,1完全缓解CR：肿块完全消失。时间持续1个月。 2部分缓解PR:肿块缩小50%。时间持续1个月。 3.稳定SD:肿块缩小50%。或者增大未超过25%。 4进展PD:病变增大25%。或者出现新的病变。,肿瘤组织 癌细胞数概念,1mg 1mm 1百万 106 1g 1cm 10亿 109 10g 2.2-4.7cm 100亿 1010 1kg 10cm 1万亿 1012 例一过度治疗。
15、例二带瘤生存。 例三生物治疗优势。,树突状细胞，T细胞抗肿瘤作用原理,树突状细胞是巳知的体内功能最强的专职抗原递呈细胞。也是唯一能活化静息T细胞，诱导初级免疫应答的抗原递呈细胞。它能把人体内癌细胞信息收集起来，送给T细胞和NK等免疫细胞。让这些细胞识别癌细胞，从而把癌细胞消灭。,生物治疗对癌症病人的重大作用,癌症病人延长生存期，提高生活质量，减少痛苦的治疗是最合适最积极治疗。 重视患者自身整体状态和免疫状况，自主抗癌。 带瘤生存常常是中晚期肿瘤病人的最佳选择。生物治疗更为重要。生物治疗能明显改善患者生存质量。 手术切除局部病灶，不等于消除全部病灶。手术并非做得愈大愈好。个体化治疗方案制定有重要意义。 医学由生物医学模式向生物-社会-心理医学模式的转变。,谢谢,
