肿瘤遗传学 (2)课件

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1、第十八章 肿瘤遗传学,肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新 赘生物（neoplasm）。 85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma) 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia) 肿瘤遗传学（Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。,通常在文献中见到：,Tumor：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。 Cancer：恶性肿瘤的总称 ，癌肿。 Sarcoma：源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、 纤维）的

2、恶性肿瘤，如骨肉瘤、 纤维肉瘤。 Carcinoma： 来源于上皮的恶性肿瘤癌。 来源于鳞状上皮鳞癌。 来源于腺上皮 腺癌。 例如： 胃粘膜上皮恶变胃癌。 另外： 肝癌、皮肤癌、肠癌等。,一.癌家族（Cancer family） 某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为 一个家系几代人多个成员、同一/不同器官 恶性肿瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍。 如： Lynch癌家族综合征 Li-Fraumeni综合征,第二节 肿瘤发生的遗传因素,Lynch癌家族综合征,特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（

3、部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。,Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。,同卵双生子发病一致率研究 77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素 20对同卵双生子发病部位调查: 患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素,肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如： 鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍。 松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。 种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤

4、发生中也起作用。,癌家族(cancer family),特点：（1）人体各部位均可发生 （2）家族中发病率高 （3）发病年龄早 （4）AD遗传,第二节 遗传性恶性肿瘤,一.视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB) 儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约1/210001/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。,遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。 非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。,视网膜母细胞瘤 （RB）,遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 家族史 无 双侧

5、 单侧(约90%） 早发 晚发 2025% 7580%,Kundson ( 1971 ) 以视网膜母细胞瘤的遗传分析为基础提出了著名的 “ 二次突变论 ”。 无论是遗传性肿瘤还是非遗传性肿瘤的发生均需要经过二次或二次以上的突变才能使细胞癌变。所不同的是遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，或者由亲代传来，第二次发生在体细胞中，从而使细胞癌变。而散发的肿瘤两次突变都发生在体细胞。,该假说认为：一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击，对有的组织来说需要两次以上的遗传损伤的打击。正常的细胞以一种恰当的机制控制自身的生长，一次突变只能体引起细胞某种程度 的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的

6、调控机制。,三、肿瘤发生中的多步骤遗传损伤假说,正常的细胞以一种恰当的机制控制自身的生长，一次突变只能体引起细胞某种程度 的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制。所以这样说有着令人信服的理由：据估计人体细胞总量约为 1014，而每个基因在复制过程中的突变率为 10-6，如果一次突变足以引起细胞癌变的话，那么癌变将每天发生。,因此，带有单一突变的细胞将有完全正常的表型或者稍有一些生长优势。随着进一步遗传损伤的发展，细胞获得更大的自主性，其繁殖能力增强，最后再多次遗传性损伤影响下，细胞完全癌变，并侵犯邻近的组织，扩散到身体的其他部位。,二次突变假说 （Two-hit) 1971年，Knuds

7、on在研究视网膜母细胞瘤时提出了“二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的的病人体内所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环境的变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发生成肿瘤细胞。 Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971 Apr;68(4):820-3.,二次突变假说 1971年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了“二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的的病人体内所有干细胞和体细胞都存在一种突变，在此基础上

8、，任一视网膜母细胞若再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。,“二次突变”假说的意义,1、为解决遗传性和体细胞突变通过何种机 制在肿瘤发生过程中起作用提供了思路。 2、肿瘤细胞发生过程中隐性遗传性决定因 素与体细胞表型连接起来。,二.肾母细胞瘤（ Wilms瘤，WT),婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。 发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 双侧 单侧 早发 晚发 38% 62%,Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短

9、臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。,三.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB) 一种儿童常见的恶性胚胎瘤， 起源于神经嵴，发病率约1/10000。 有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 早发 晚发 多发 单发 20% 80% 致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。,研究表明： Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结

10、合而抑制其转录激活作用。 患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。,第三节、遗传性癌前病变,一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)。其遗传方式大部分为常染色体显性。,一.家族性结肠息肉综合征 （Familial Polyposis Coli, FPC) 常染色体显性遗传 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性， 数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为 腺癌，40岁前多恶变为癌。 致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22， 在其有杂合性缺失的

11、基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。,二.神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF) 常染色体显性遗传， 患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有6个以上直径超过1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。 致病基因NF位于11q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用。,三.基底细胞痣综合征 （Basal Cell Nerves Syndrome, BCNS) 是常染色体显性遗传， 患者面部、手臂

12、和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变， 40岁时90%恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。 致病基因BCNS位于9q22.3-q31， 是一种抑癌基因。,第四节 恶性肿瘤的遗传易感性,一、染色体脆性部位与肿瘤,（一）罕见型脆性部位 （二）普通型脆性部位 （三）罕见型脆性部位与恶性肿瘤发生 的关系 （四）普通型脆性部位与恶性肿瘤发生 的关系,二、染色体不稳定综合征与肿瘤,一些疾病或综合征，由于DNA修复酶缺陷导致染色体不稳定，易发生断裂、缺失、重排，这些现象称染色体不稳定综合征。在此基础上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。,染色体不稳定综合征 （Chromsome unstable s

13、yndrome）,Blooms 综合征 Fanconi 贫血 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病,共同特征： AR， DNA修复系统异常 ，所以染色体DNA 不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。,（一）Bloom综合征 常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。 病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。 表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。 致病基因BLM位于15q26.1,（二）Fanconi贫血（FA) 常染色体隐性遗传， 儿童骨髓疾病。 患者全血细胞减少，又称先

14、天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高20倍。 常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。 病因：缺少核酸外切酶（exonuclease）， 非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。,（三）毛细血管扩张性共济失调症（AT) 常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。 患者1岁起进行性小脑共济失调。 4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。 常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。 染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。,（四）着色性干皮病（

15、XP) 常染色体隐性遗传病 临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。 病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。,三、免疫缺陷与肿瘤,四、环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤,肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。 在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素P-450依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，酶的活性和诱导性的变异较大。,当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。 促进剂不致突变，是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纤维蛋白酶原激动子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。,第五节 染色体异常与肿瘤,数目异常 结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914,每一个正常细胞