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1、1,硝酸酯类药物的临床应用,个人主页：【杏林村】http:/ 电子信箱：C 或 8517bz- 电话：（0532)3863363或3865385,3867284转8152;,青岛大学医学院附属心血管病医院 曹广智,2,概况,1846年合成，1867年英国爱丁堡一名医生Lander Brunton发现其治疗作用。 自1879年William Murreli 首次报告硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）治疗心绞痛。 今天硝酸酯仍然是治疗冠心病（CHD）心绞痛疗效可靠的重要药物。 1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应用纪念大会。,3,硝酸酯类的代表药物,硝酸甘油（Nitrogly
2、cerin， NTG） 二硝酸异山梨醇酯（消心痛） （Isosorbide Dinitrate，ISDN） 单硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,4,单硝酸酯及特性,ISDN在肝代谢，通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1 :3，后者是最终的活性化合物，虽其血管活性较前者低，即在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高，由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，而毒性较低；口服吸
3、收完全，无明显首次肝代谢效应（5%)，生物利用度较高；清除半衰期长，可减少日用量和延长作用时间，因此，多数的研究集中在IS-5-MN方面，目前已将有取代ISDN的趋势。,5,硝酸酯类药物的药代动力学,硝酸酯类药物及药代动力学比较,6,IS-5-MN 药代动力学比较(1),硝酸酯类药物的药代动力学,7,IS-5-MN 药代动力学比较(2),8,说明：1.CV小，其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。 2.有效血药浓度范围介于100500ng /ml，500ng /ml易产生耐药性，且副作用较大。几种制剂的血药浓度均在150ng/ml之上，以长效异乐定最高，提示该制剂吸收速度较快，对心肌缺血的预防和保
4、护作用发挥迅速。 3.血药浓度高峰期与缺血事件高发时段（清晨中午）相吻合，可获得最大预防和保护作用。夜间降至较低水平（100ng /ml）,有利于防止耐药性。,9,静滴硝酸酯的药代动力学,硝酸酯类药物的药代动力学,10,长效NTG和ISDN的药代动力学,硝酸酯类药物的药代动力学,11,硝酸酯类药物的药代动力学,舌下含化及吸入硝酸酯,12,硝酸酯类的药代动力学喷剂,13,硝酸酯类的药代动力学膏剂及贴剂,14,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯,进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。,激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶,催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷,促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平
5、滑肌松弛，血管扩张,15,小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。 中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环。 大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。 抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。 当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。 抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。,硝酸酯类药物的药理作用,16,硝酸酯类药物适应症,心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞； 控制血压：高血压急症，手术期高血压、老年收缩期高血压； 肺动脉高压； 与洋地黄和
6、（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭；,17,硝酸酯类药物禁忌症,硝酸酯类药物过敏； 休克； 严重低血压； 伴低血压的急性心力衰竭； 急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）； 心包填塞及缩窄性心包炎； 肥厚梗阻性心肌病； 青光眼；,18,硝酸酯的剂型分类速效类,舌下含化：硝酸甘油含化12分钟起效，45分钟达峰浓度，30分钟作用消失。消心痛含化12分钟起效，6分钟达峰浓度，作用持续12小时。 口腔喷雾：喷雾剂型起效快，更适于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效，34分钟达峰浓度，作用可持续30分钟。,19,硝酸酯的剂型分类中效类,消心痛：生物利用度低（30%40%），口服后30分钟起效
7、，作用可持续46h。每次10mg相当于安慰剂，有效剂量1040mg/次，最佳剂量1530mg/次。 5-单硝酸异山梨醇酯：生物利用度100%，口服10-20分钟起效，作用持续810h,使用剂量为每次2040mg。,20,硝酸酯的剂型分类长效类,包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂、硝酸甘油贴片以及5-单硝酸异山梨醇酯，作用持续时间长，甚至可达24h。,21,硝酸酯类药物的耐药性,巯基耗竭学说：,硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NO发生障碍，硝酸酯源性NO生成量减少，临床表现为NTG耐药实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性
8、，而伊那普利则无此作用。,22,硝酸酯类药物的耐药性,神经激素激活学说：,持续应用硝酸酯时，由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素 II、儿茶酚氨，加压素等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h，血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用（仅早8时用，晚8时停），其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加，停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内，冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。,23,硝酸酯类药物的耐药性,血管活性物质敏感性增高学说：,新近的
9、研究表明，在给冠心病患者静点硝酸酯时，其外周血管阻力对血管紧张素II 和去甲肾上腺素敏感性亦增高，血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高，削弱了硝酸酯的扩血管作用，从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。,24,硝酸酯类药物的耐药性,超氧阴离子（O2-）学说:,近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤，该步反应的速度超过超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量
10、失活，势必造成硝酸酯耐药。,25,硝酸酯类药物的耐药性,血管内容量扩张学说:,冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据Startling定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。,26,硝酸酯类药物的耐药性,可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低：,NO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活鸟苷酸环化酶，增加血管平滑肌细胞的cGMP含量，松弛平滑肌，当鸟苷酸环化酶敏感性降低时，生成cGMP减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性。,27,硝酸酯类药物的合理使用,小剂量给药：,长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性
11、，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给1020mgIS-5-MN，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。,28,硝酸酯类药物的合理使用,间歇给药：,间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出期)，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。但部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。,29,硝酸酯类药物的合理使用,联合用药：,与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。尚可
12、与 -阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用。一组健康志愿者持续静滴硝酸酯同时加用VitE和安慰剂，VitE组对硝酸酯有较高的反应性，其血小板的cGMP含量也高于安慰剂组。,30,硝酸酯类药物的副作用,用药初期有头痛（硝酸盐性头痛），连服数日后，症状可消失。 初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速。 偶有恶心，呕吐，面红。,31,小结,硝酸酯类药物做为NO的供体，在体内发挥与内源性EDRF相类似的作用，不仅具有扩张外周血管和冠脉作用，尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性，又是强有力的抗血小板聚集抑制剂，这些作用无疑在冠心病的治疗中发挥不可忽视的重要作用。鉴于目前对它的研究不断深入和发展，临床医生应根据个体病人的情况，适当调整给药时间与剂量，以到达最佳疗效和最小的不良反应。,32,谢谢大家！,再见！,
