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1、生物药剂学与药物动力学,Biopharmaceutics and Pharmacokinetics,浙江大学药学院药物制剂研究所 邱利焱 博士, 教授,第十四章 新药的药物动力学研究,内容概要 新药药物动力学研究的内容 生物利用度与生物等效性 缓释与控释制剂的药物动力学,第一节 新药药物动力学研究的内容,一、新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究： 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。,二、
2、新药临床前药物动力学研究的基本要求,（一）试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用药品一致 （二）实验动物 （三）给药途径和给药剂量 三个剂量组，其中一个相当于药效学试验有效剂量，高剂量接近于最大耐受量。 （四）取样时间点安排 913个点：吸收相23点，达峰处23点，分布相23点，消除相34点 采样时间：半衰期3倍以上或检测到Cmax的1/10以下。 （五）药时曲线数据处理,三、临床前药物动力学的研究内容,（一）药物吸收研究 （二）药物组织分布研究 靶向指数DTI，选择性指数DSI， 靶向效率DTE，相对靶向效率RTE （三）药物生物转化研究 （四）药物排泄研究 排泄途径，排泄量，排泄速度
3、,1. 平衡透析法 取血浆或血清置透析袋内，悬于含药物的缓冲液中，恒温振荡至 平衡后，分别测定袋内外药物浓度，计算蛋白结合率。 371648h达扩散平衡 2. 超滤法 取血浆或血清药物混合，恒温振荡，至平衡后，用离心力或加压使溶液中的游离药物透过半透膜，测定超滤前后蛋白质溶液中的药物浓度。300010000r/min, 515min 3. 超速离心法 4. 凝胶过滤法,（五）血浆蛋白结合研究- 血浆蛋白结合率试验,四、新药临床药物动力学研究的基本要求与内容,（一）新药临床药物动力学研究的内容 I 期临床：健康受试者，单次给药，多次给药 探讨药物在体内的动态变化特点 II、III期临床：目标适应
4、症体内的药物动力学研究；新药代谢途径， 代谢物结构及其药物动力学研究；药物相互作用 （二）新药临床药物动力学研究的基本要求 1. 临床药物动力学研究的GCP要求 2. 受试药物的要求 3. 受试者的选择 4. 剂量确定 5. 药时曲线的数据测定 6. 药时曲线数据处理 7. 新药临床药物动力学研究的报告,五、药物动力学研究中生物样品的检测方法,（一）生物样品检测的特点与方法 样品：全血、血清、血浆、尿液等 特点：取样量少、药物浓度低、干扰组分多不确定、个体差异大等 方法：分离、纯化、浓集等前处理 要求：选择性好，灵敏度高，线性范围宽，准确度好 测定技术：色谱法气相色谱法，高效液相色谱法，色谱质
5、谱联用法等； 免疫学方法放射免疫，酶免疫，荧光免疫分析法等 微生物学方法 （二）生物样品检测方法的评价指标与要求 灵敏度（最低定量限）、精密度、准确度、选择性、生物样品的稳定性 标准曲线的线性程度与线性范围、微生物学和免疫学方法确证 （三）生物样品测定方法的质控,第二节 生物利用度与生物等效性评价,一、生物利用度与生物等效性的概念 生物利用度：是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 包括：生物利用速度RBA； 生物利用程度EBA,药物进入血液循环的快慢 即；吸收速度常数 Ka 平均吸收时间 MAT,药物进入血液循环的量 即；AUC 绝对生物利用度 相对生物利用度,相对生物利用度Frel=
6、 x 100% 绝对生物利用度Fabs = x 100%,AUCT* DR,AUCR* DT,AUCT* Div,AUCiv* DT,具有以下一些性质的药物制剂容易出现生物利用度差异,1）药物在水中溶解度低 5 mg/ml 2）药物的溶解速度慢，溶解速度为药物吸收的限速过程。 3）药物的晶型、溶剂化物，粒度等 4）制剂中主药成分所占比例少 20% 赋形剂的性质影响药物制剂的吸收 5）制剂中含有促进或干扰药物吸收的成分 6）在胃肠道特定部位吸收的药物 7）在胃肠道不稳定的药物,1、药剂等效性 相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。 具药剂等效性的药物制剂互
7、为药剂等效剂。 2、生物等效性 药物临床疗效、不良反应与毒性一致。 3、两者的区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。,生物等效性,二、生物利用度的研究方法,研究方法：1）血药浓度法 2）尿药浓度法 3）药理效应法,1. 血药浓度法：,F=,fT,fR,=,AUCT (KV)T XR,AUCR (KV)R XT,x 100%,两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同,则：,F=,AUCT,AUCR,x 100%,如剂量不等：,则：,如果两制剂的消除速率常数不同，则：,F=,AUCT XR t 1/2 R,AUCR
8、XT t 1/2 T,x 100%,用生物转化的代谢产物测定生物利用度：,F=,AUCm(T),AUCm(R),x 100%,AUCm:为血中代谢产物浓度-时间曲线下的面积,2. 尿药数据法,F=,fT,fR,=,(X )T x (CLs)T x (CLr)R x (Xo)R,x 100%,(X )R x (CLs)R x (CLr)T x (Xo)T,式中：X : 尿中累计排泄量 CLr : 肾清除率 CLs : 系统清除率（总的清除率）,若CLs 与CLr 不变，两制剂剂量相同，则：,F=,(X )T,x 100%,(X )R,u,u,u,u,三、生物利用度的实验设计,1、研究单位的基本条
9、件 2、供试品的基本要求 临床前研究工作已完成并通过临床前评审，获得国家药监局的临床试验批文，在符合条件的车间生产，符合药品标准要求。 3、标准参比制剂： 1）有效性和安全性已被确证 2）药政部门认可的同类剂型或相关剂型 （上市产品或国外同类制剂）,4、检测方法的选择与评价,1）特异性：确定有效成分，无干扰 2）标准曲线：取58个浓度范围。 3）准确性：用回收率表示，在85%115%范围内 测定方法 （1）空白样品+已知量药物 （2）药物浓度取高、中、低三个浓度 （3）每个浓度重复5次测定。 4）精确度：日内，日间相对标准差（RSD） 即：,RSD=SD/ X *100%,三个浓度：最低浓度选
10、择在定量检测限附近， 最高浓度选择在标准曲线的上限。 每个浓度重复5次测定， RSD 应小于15%,性别：健康男性 年龄：18-40岁 同一组年龄：相差不超过10岁 体重：标准体重 + 10% 标准体重=身高（cm）- 80x0.7 =身高（cm）- 170x0.6+62 受试者人数：20-24例,1）显著性水平 通常a值取0.05 2）把握度：即（1-）值的 大小，一般定在80% 3）检验参数的变异性（CV） 和偏差（Q）越大 所需受试者越多。,5、受试对象的要求,例数由三因素决定： 1、统计的显著性水平，0.05 2、把握度（1），20 3、变异性（CV）和差别（） * 一般1824例,6
11、、受试者例数的确定,7、洗净期确定 由半衰期决定，不小于7 t ，通常为1或2周 8、给药剂量与方法 试验剂量为临床常用剂量，最大不超过最大安全剂量 供试品与参比制剂的给药剂量一致 9、采样点的确定 10、试验中的医学监护 11、结果处理方法,严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。 采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。 无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水温以减少水量和水温对药物吸收的影响。 受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。 对血药浓度的分析检测方法严格要求。,影响生物利用度测定的
12、因素,四、生物等效性评价方法,1、药物动力学研究 药物动力学参数作为间接指标：Cmax，tmax，AUC 2、临床随机对照试验评价方法 受试例数多（ 100例），疗效与毒副反应影响因素 多，实验周期长，成本高 3、体外研究 适用于高溶解度、高渗透性药物,五、生物等效性统计分析,1、生物等效性的判断标准 1）AUC对数比值的90%可信限在0.801.25置信区间 2）Cmax对数比值的90%可信限在0.701.43置信区间 3）AUC，Cmax的双向单侧t检验均得P0.05，t1t1-与t2t1-同时成立 2、统计方法 1）方差分析 2）双单侧检验 3）置信区间分析 4）贝叶斯法,第三节 缓、控
13、释制剂的药物动力学,一、缓释与控释制剂的药物动力学设计 （一）缓、控释制剂对药物的一般要求 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。,缓释与控释制剂的药物动力学设计：,由于,符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为,（二）缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理,对于
14、控释制剂，零级释放，药物很快吸收：,如果吸收过程不能被忽略 ，则,（三) 缓控释制剂的剂量设计,当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等于释放速率 与维持时间T的乘积，而释放速率,应与体内药物消除量相等，即：,如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为,则,速释剂量的校正方法为：,控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则,二、缓、控释制剂的人体生物利用度评价,（一）评价目的 比较和证实缓、控释特征； 多次给药时血药浓度达稳态的速度与程度， 稳态血药浓度的波动情况； 体内缓、控释特征与体外释放试验是否相关； 缓、控释特征与食物的关系。,1、参比制剂：如果国内已有相同产品上市，应
15、选用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂。 2、单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐用法用量一致。 3、多次给药试验 具体要求参考以下的介绍。 4、食物影响试验 食物对缓、控释制剂的影响较大。食物影响试验的试验设计是23交叉设计。所测定的指标有AUC和Cmax。具体设计方法可参考本章第二节拉丁方试验设计的内容。,（二）生物等效性研究的基本要求,供试品与参比制剂的AUC0t 或AUC0比值的90%可信限在80% 125%置信区间内； 供试品与参比制剂的Cmax或比值
16、的90%可信限在70% 143%置信区间内； 供试品与参比制剂的AUC 0t或AUC 0 、Cmax或 的双单侧t检验均得到P0.05的结果，t1 与t2 同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂,（三） 等效性检验标准,三、缓、控释制剂的质量评价,（一）释放度试验 释放介质 取样点：1）第一取样点0.52h，释放量1540%之间 第二取样点，释放量50% 第三取样点，释放量75%以上 2）第一取样点1/4给药间隔，释放量2050% 第二取样点1/2给药间隔，释放量4575% 第三取样点1/2至1个给药间隔，释放量不少于75%,1. 坪时间（plateau time） （1）半峰浓度维持时间 （2）治疗维持时间 （3）延迟商 2. 血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间
