硝酸酯类药物的临床应用课件

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1、硝酸酯类药物的临床应用,硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，目前仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。 硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油（NTG）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）和 5-单硝酸异山梨醇酯（5-ISMN）。,硝酸酯类药物的药理作用,硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放NO的能力。 NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降 低Ca2浓度等途径，产生各种药理作用： （1）小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量； （2）中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓

2、解冠状动脉痉挛， 增加血流量和侧支循环； （3）大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷； （4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病； （5）当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量； （6）抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。,硝酸酯的作用机制,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 C

3、a2+释放 增加细胞内 Ca2+排出,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN） - 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） - 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,硝酸酯类药物剂型分类,根据硝酸酯类药物的药代动力学可分为快速起效制剂和中、长效制剂，可依照不同的临床需要选用不同的制剂和给药途径。,快速起效的制

4、剂,舌下制剂特点: 起效快，作用时间短，没有肝脏的首过代谢作用，主要用于缓解心绞痛发作及减轻左心衰竭、肺水肿症状。如硝酸甘油片、消心痛片等 静脉给药制剂特点: 起效快，作用恒定，易于调节剂量，没有肝脏的首过代谢。可用于不稳定型心绞痛、急性心梗、急性心力衰竭及肺水肿等疾病的治疗，如欣康注射液、异舒吉注射液等。静脉制剂直接作用于血管内皮，渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。,中、长效制剂,主要应用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛的发作。 口服制剂:硝酸甘油口服生物利用度非常低，不足10%，故普通制剂很少用于口服；二硝酸异山梨醇酯半衰期为3040min，口服生物利用度也偏低；5-单硝酸异山梨醇酯半衰期长，口

5、服没有肝脏的首过消除作用，生物利用度可达100%。 贴片制剂:可持续释放药物，无肝脏首过代谢。,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray# oral, SR # 美国只有口服及舌下含服剂型,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂

6、量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,硝酸酯类药物的适应证,各类型心绞痛

7、 以劳力型心绞痛疗效最佳； 急性及陈旧性心肌梗死； 充血性心力衰竭； 隐性心肌缺血：防治冠脉痉挛，改善心肌供血； 急性肺水肿：降低肺循环阻力，消除肺瘀血及肺水肿； 高血压病 ：解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血； 肺动脉高压： 解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛； ARDS：消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。,常用药物用量及用法-硝酸甘油,在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内见效，持续3045分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或有激发心绞痛的情况时，立即舌下含化可避免发作。

8、（1）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”，生物利用度极低，10，因此口服硝酸甘油片无效，然而口服大剂量硝酸甘油缓释剂，有预防心绞痛发作效应。半衰期为23小时，有效作用时间为1012小时。 （2）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5IOg分钟，降低肺动脉楔压，入量4060g分钟不仅对静脉系统有扩张作用，且也扩张动脉，治疗心绞痛往往须在4060g分钟以上，最大剂量可达lOOg /分钟以上。 （3）皮肤用药：有两种方式，2硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径25厘米，给药6090分钟即达最大血药浓度，可维持

9、46小时；硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油20mg，能维持疗效达1224小时，预防心绞痛发作较好。,常用药物用量及用法-硝酸异山梨酯,硝酸异山梨酯为治疗心绞痛、急性心肌梗死、其他类型冠心病、心力衰竭等用之最多，疗效较好的药物。剂型较多，用法不相同。 （1）舌下含化：每次510mg，吸收较快，可以代替硝酸甘油，血药浓度6分钟达到峰值，半衰期约为45分钟，有效作用持续lO60分钟，心绞痛发作，高血压等。 （2）口服：每次1020mg，胃肠吸收完全，有受饮食影响。1530分钟起效，30120分钟血浓度达到高峰，整疗效可达34小时。 （3）缓释剂：硝酸异山梨酯的缓释剂单次口

10、服20、40、60mg可明显使心率呈剂量依赖性增加，降低血压，减轻ST段压低程度，服药后25小时疗效最大，作用时间可持续8小时以上。 （4）静脉滴注：硝酸异山梨酯用于静脉滴注者称为异舒吉(1soket)，此药静脉滴注可保持均恒的血药浓度，输注30分钟左右血浆药物浓度稳定，常用静脉点滴剂量为27mgh 。,常用药物用量及用法-单硝酸异山梨醇酯,5单硝酸异山梨醇酯，半衰期为45小时，比硝酸异山梨醇长68倍。口服相同剂量的血药浓度也高2倍。常用口服剂量20mg或40mg，每8或12小时一次。长效异乐定(控释剂)：常用口服剂量为50mg，每日12次； 依姆多,药物不良反应及其处理 （1）,低血压：静脉

11、给药时容易发生；在血容量不足或合并使用其它扩血管药物或大剂量利尿剂时；口服给药也可以引起体位性低血压。硝酸甘油引起的低血压多见，二硝基山梨醇酯静脉给药较少引起低血压。 小剂量起始，逐渐增量，密切观察血压变化可以大大减少低血压的发生。,药物不良反应及其处理（2）,头痛、潮红：为硝酸酯类药物使用的常见副作用，为药物的扩血管作用所致，为药物在体内发挥作用的表现。多发生在用药的早期，坚持用药症状可以减轻并逐渐消失。减少给药剂量直至症状减轻（可以耐受）或消失，再逐渐增加至推荐剂量，有助于克服这种不良反应。 心动过速：为药物扩张血管后引起反射性交感神经兴奋所致，与受体阻滞剂合用可以减轻心动过速的发生。,硝

12、酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520） Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5,硝酸酯类药物的耐药性,硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了

13、其应用。 连续用药4872h后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。 确切的发生机理尚不确定。,巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成,产生耐药性的可能原因,避免耐药性的发生的建议,每天至少有68小时的无硝酸酯期，即长期静脉注射时（超过3天）应每天停药68小时；使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复。 停药期间可能发生反跳现象，可加用-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂。 口服给药时，应避免q8h（二硝基山梨醇酯）或q12h（单硝基山梨醇酯）的给药方法； 单硝基山梨醇酯（保证每天有68小时血药浓度低于有效治疗浓度）的给药方法。,硝酸酯类药物的联合用药,联合A

14、CEI,虽不能增强硝酸酯类扩张血管的作用,但可有效防止其耐药性的发生。 联合-受体拮抗剂或钙离子拮抗剂两者有协同作用，可增加疗效。 与洋地黄和（或）利尿剂合用 治疗慢性心力衰竭。 与阿司匹林合用可减少硝酸甘油在肝脏的消除，使硝酸甘油血药浓度升高。 与乙酰半胱氨酸合用因有巯基的提供，可减轻硝酸酯类的耐受性。,硝酸酯是指南推荐的控制缺血的药物,硝酸酯类 -受体阻滞剂 钙离子拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,Anderson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304.,2007年ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南,硝酸

15、酯类治疗益处,改善缺血症状 改善左心室收缩功能 降低室性心律失常的发生,硝酸酯治疗显著改善缺血症状,Wrobel N. Eur J Clin Pharmacol (1990) 38 Suppl 1: S 61-S 64.,25例急性心梗后稳定性心绞痛患者单次或持续给予5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)， 通过运动平板试验ST段指标评估该药的抗缺血效应,ns=无显著性； *=非常显著,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,未用药组,单次用药组,持续用药组,运动平板试验后ST段压低情况,*,ns,硝酸酯显著改善左心室收缩功能,64只犬左前降支动脉结扎2天后随机给予不同方案的硝酸酯或安慰剂治疗，检测心室功能等指标，结果发现，与对照组相比，硝酸酯治疗可改善射血分数,Jugdutt BI and Khan MI. Circulation 1994;89;2297-2307.,左心室射血分