硝酸酯类药物的应用课件

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1、,硝酸酯类药物在冠心病中的应用,李 科 第三师医院 心内科 新疆生产建设兵团 心内二科,硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用 - ACS - 慢性稳定性心绞痛,硝酸酯类药物的药理学特性简介,1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG(硝酸甘油) 1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 1867年: 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lan

2、cet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP(三磷酸鸟苷),cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,（环磷酸鸟苷）,抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出,

3、Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供应,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arteria

4、l pressure,O2供应,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,容量血管扩张： - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降,心肌氧需求量,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,冠脉输送血管扩张： - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象,血液重分布 改善缺血区灌注,阻力小动脉扩张 : - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一 步

5、下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量,系统收缩压 局部血管阻力,临床应用广泛,心肌 缺血 综合征,心绞痛、无症状性心肌缺血、急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛 (ACS),控制 血压,高血压急症、围手术期高血压、老年收缩期高血压,心力衰竭,急性心力衰竭、与地高辛和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭,其他,抗血小板作用、改善心室重构,硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位,抗心肌缺血治疗的原理,硝酸酯的有益临床作用,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善中心动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏

6、附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用,ISDN和5-ISMN

7、的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口

8、服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛,临床治疗的着眼点,Immediate goal: 急性期治疗 Longer-term goal: 长期治疗,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器)

9、递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应,AHA/ACC Guidelines,5min,5min,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP(=舒张压+1/3脉压差)下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200g/min； - 若缺血症状或体征消失

10、达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口服药过渡,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗

11、心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） - SBP100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C),AHA/ACC Guidelines,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006

12、-2007,ACC/AHA/ESC/心血管学分会/中华心血管病杂志编委会,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-

13、阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C),AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量,www.americanheart.org,硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-受体阻滞剂可以抵消,www.americanheart.org,-受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加,-

14、受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,www.americanheart.org,稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006),降低症状和缺血的药物 - 短效/长效硝酸酯类 (IB) - - 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa) 改善预后的药物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀类(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受体阻滞剂(IA),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 (2006 ESC/中华心血管分会2007),使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 使用-受体阻滞剂并逐步增加至

15、最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B),当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 (2006 ESC/中华心血管分会2007),无症状性心肌缺血（SI）的临床意义,缺少胸痛不能排除缺血性心脏病 无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素 无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似 Framingham 研究显示约一半的心梗患者