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1、1,第六章 时间药理学与临床合理用药,生物节律与时辰药理学的关系 人体的生物节律对人的生理功能、疾病的发生与转归，药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生理学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化。例如:皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，在1923时之间为高峰，冠心病心肌缺血发作也有昼夜节律，动态心电图检测发现，心肌缺血有两高峰，主峰在上午612时，次峰为下午1824时，以第1主峰为明显，与此相一致，上午711时最易发生心源性猝死与心肌梗死。因此，依照生物节律的规律，科学、合理地选择用药时间，对提高药物的治疗效应，最大限度地减少不良反应，促进机体的健康恢复至关重要。,3,吗啡1
2、5：00时给药镇痛作用最弱， 21：00时给药镇痛作用最强。 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续1517h，而19：00时给药则只能维持68h。,给药时间与疗效有密切关系。,4,度冷丁 早晨6：00时肌注，比晚上18：00时23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。,药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。,5,消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40。 青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时11：00时最低，23：00时最高。 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。 心脏病人对强心苷的敏感性以4：0
3、0时为最高，比其他时用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。,6,第1节 概述,时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学） 是研究药物与生物周期相互关系的科学。 生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）：血压、心率、体温 近月节律性：月经 近年节律性：冠心病、呼吸道疾病的发病率以冬春两季为峰时，肠道感染以夏秋季节多见,7,口服药物 药物临床效果：,有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程。 成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程。 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程。 药理作用出现后，与其他各
4、因素相互影响，产生临床效果的过程。,8,研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。 研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学。 应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度反应关系”来讨论。,时间药理学的研究内容,机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响， 药物对机体昼夜节律的影响。,9,第2节 时间药动学及药物体内过程的时间节律,时间药动学:是研究药物在体内过程中的节律变化。,茶碱 5:00 22:00 卡马西平 22:008:00,CMAX,部分药物的药动学无明显时间节律变化 氟哌啶醇对大鼠的镇静作用，给药时间
5、不同，效应显著不同，但脑中和血浆中药物浓度全天恒定。,10,时间药动学对临床用药的指导意义,时间药动学的研究有助于调整给药时间，使之与疾病节律相适应。 为临床合理用药和设计给药方案提供了新的思路和方法，也为新药研究提出了理论依据。 为评价药物制剂的时间生物利用度提供了可能性，同时也为设计、研究和评价具有节律性给药特点的新剂型提供依据和方法。 还有助于阐明药物疗效和毒性反应的节律变化的可能机制。,11,机体节律性对药物吸收的影响,一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。,茶碱125/100mg p.o. 阿米替林50mg p.o.,胃液的pH及胃液分泌量 胃排空和肠蠕动 药
6、物的脂溶性和水溶性 吸收部位的血流量,9:00 比21:00 TmaxCmax，t1/2和AUC无明显差异 阿米替林日一次睡前服药，副作用轻，比日三次的方案合理,12,机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，蛋白结合能力也有明显的昼夜变化，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物药效也有可能产生昼夜节律性。,总地西泮浓度 血浆蛋白结合率 9：0021：00,9:00 比21:00 TmaxCmax,泼尼松龙与皮质激素转运球蛋白结合能力夜间高、白天低,14,机体节律性对药物代谢的影响,药物肝脏代谢节律性变化的主要原因是肝血流量及肝药酶活性的生理性节律。,研究发现： 肝血流
7、量8：00时最高，14：00时最低。 肝血流量的昼夜变化是某些药物血药浓度、消除速率变化的主要原因。,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。 环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。 此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。,机体节律性对药物代谢的影响,16,某些抗肿瘤药（氟尿嘧啶、白消安）的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。 由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。,17,机体昼夜节律
8、性对药物排泄的影响,肾血流量有昼夜节律性。 正常人的肾血流量、肾小球滤过率及排尿量以17：30左右为峰值，5：00时最低。,引起肾脏排泄昼夜变化的主要原因有肾血流量和尿的pH的昼夜变化所致。,18,机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性。表现为活动期升高，休息期降低。 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。,引起肾脏排泄昼夜变化的主要原因有肾血流量和尿的pH的昼夜变化所致。,7:00比19:00排除速率快27%,19,第3节 机体节律性对药效学的影响,机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响。,支气
9、管哮喘晚间发病的概率增高，取决因素有：后半夜气管口径、血中氢化可的松浓度、AD及交感神经紧张度均达低谷，而胆碱能神经的紧张度、气道高反应性及炎症均达高峰。 茶碱晚上服一次，使茶碱在夜间达到平稳有效的血药浓度，控制哮喘的发作。,为防晨起心血管意外及脑血管意外的突发，可将药物制成控释片，临睡前服用，使血药浓度与晨起血压上升、心绞痛发病同步，以防心脑血管意外。,HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类降脂药如氟伐他汀、辛伐他汀、晋伐他汀等降胆固醇药物应在晚餐后或睡前服用降低血清胆固醇的作用更强，因胆固醇的合成是在夜间进行。,21,第4节 时间药理学的实际应用,在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效
10、，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗(chronotherapy)，这个研究领域叫时间治疗学(chronotherapeutics)。 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。,22,抗心肌缺血、心肌梗死药物,硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响,80mg/日硝苯地平对心肌缺血有明显改善之作用，可完全抑制6:00-12:00时发生的心肌缺血高峰，对21:00-24:00时发生的心肌缺血也有改善作用，但强度明显不如前者。,随机、双盲、安慰剂对照方法：隔日口服阿司匹林325mg，可
11、明显抑制6:00-9:00时发生的心肌梗死发作高峰，使这一期间的发作率降低59.3%。,心绞痛,劳累型：好发于白天劳动期间 卧位型：好发于夜间 变异型：由于迷走神经与交感神经不平衡，好发于夜间、凌晨或清晨,心脏病的择时辩证,心绞痛的时间治疗,硝酸甘油在凌晨6:00时给药效果优于15:00，扩张冠脉的作用早上强而下午弱。 硫氮卓酮(地尔硫卓)也有类似的作用。,心脏病猝死,多发生于上午清晨，可能与血液凝固性增加及上午交感神经活动增高，心肌电不稳定有关。,冠心病、心肌梗死,每隔11年太阳耀斑活动剧烈时其病人血液中细胞数量及蛋白含量增加，冠心病心肌梗死发病率也成倍增加，如1923年、1933年发病率较
12、其他年份增高。,风湿性心脏病、肺心病、先天性心脏病及恶病质的患者，多因心功能不全、多脏器衰竭而于23-1（子）时、11-13（午）时发生危象或死亡，阴阳交接时。,重视心脏病病机，择时重点护理,不同心脏病患者，因病机与个体差异，病情危象的出现亦有所不同，医护人员应重点时间勤巡回、多观察，适时给予小剂量扩血管药和利尿药，可防治夜间发病，指导患者本人及家属配合治疗，做好护理，及时抢救，最大程度的减少医疗纠纷。,26,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。 还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。 如在早晨或遇有暴风雨时
13、注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。,27,人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9-11时，下午18-19时最高，从晚上19时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2-3时最低。 尤其是早晨的血压陡升可能导致心血管意外的发生。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2-3h达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。,抗高血压药物,硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。 口服20-60mg，每日2次可有效降低血压，明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。,利
14、尿药的择时应用,利尿剂在体内发挥药效，与肾功能和血液动力学等密切相关，故择时服药尤为重要。 如氢氯噻嗪，早晨7点(卯时)服药较其他时间服用的副作用要小；而速尿于上午10点(巳时)服用，利尿作用最强。,29,抗哮喘药物,凌晨05时是哮喘病人对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间也就是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。 2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。,糖皮质激素,在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨78时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比
15、通常的平均分为34次的给药方法轻得多。 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。 如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。,人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，因此，必须长期应用糖皮质激素类药的病人，应采用早晨1次给药或隔日早晨1次的给药方法，这样可以减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制而减少肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的不良后果。,31,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌
16、晨4时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。,胰岛素,尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。 胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午10时降血糖作用较下午强。,32,糖尿病人尿钾排泄较多，其昼夜节律的峰值时间较正常人约延迟2小时，有视网膜病变的并发症患者还要再延迟2小时。 在用胰岛素 “控制住”血糖后4-5天，此昼夜节律方能恢复正常。,33,正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0-4时最少。 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。,抗肿瘤药物,肿瘤标记性物质，如子宫癌及乳癌中的雌激素受体的密度，或由神经母细胞瘤释放的NA的量，多发性骨髓瘤患者血清中磷酸己糖异构酶的活性等，均有昼夜节律性波动。 慢性骨髓性白血病的白细胞及血小板数亦有昼夜节律变动。 这些反映了肿瘤内部的某些动力学在日夜间变动的规律性，提示肿瘤的增长及细胞周期动力学显示昼夜节律性。,3
