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1、抗菌药物概论及合理应用,华中科技大学同济医院 呼吸内科 刘辉国,主要内容,不同类型感染的病原体分布 细菌耐药性的现状 结合PK/PD，合理使用抗生素,不同类型感染的病原体分布,社区获得性感染 医院获得性感染,社区获得性呼吸道感染,社区获得性呼吸道感染包括上呼吸道感染，支气管炎，社区获得性肺炎 (CAP)与非住院病人的慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD) 等，其中CAP与AECOPD是急诊入院的最常见原因。,社区获得性肺炎(CAP),指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义的肺间质）炎症 具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎,新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状
2、加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛 发热 肺实变体征和（或）湿性啰音 WBC10x109L或4x109L,伴或不伴核左移 胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液,以上14项中任何一款加第5项 并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、 肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,社区呼吸道感染病原体,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺
3、炎,特殊病原感染的危险因素 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,65岁以上 3个月内应用-内酰胺类抗生素 酗酒 免疫抑制性疾病 多种并发疾病,肺炎链球菌首选青霉素治疗,但有极少数可出现耐药,特殊病原感染的危险因素 肠杆菌（革兰氏阴性菌）,养老院的老年人 患有心脏病 多种并发疾病 最近应用抗菌药,厌氧菌 老年CAP的特殊危险因素,老年CAP多合并吸入因素 60%以上存在误吸，特别是因CNS疾患导致吞咽功能障碍的患者 通常不伴有任何症状 一旦口咽部寄殖的细菌（主要是厌氧菌）进入下呼吸道是引起老年CAP及HAP的重要危险因素,NAKAGAWA, T ,etal. Journal of Internal
4、 Medicine. 2000 February ;247(2):255-259,医院获得性肺炎 （hospital acquired pneumonia, HAP),定义： 入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h后在医院（包括老年护理院、康复院）内发生的肺炎,新出现咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，伴或不伴胸痛；发热； 肺实质体征或湿啰音； WBC 10109/L或4109/L, 核左移； X 线：片状、斑片状阴影或间质改变，胸液,HAP的病原体分布特点,主要革兰阴性杆菌,肠杆菌科 非发酵菌群,大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属,铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞
5、菌,院内感染主要革兰氏阴性杆菌,葡萄球菌属 金黄葡萄球菌（MRSA，MSSA） 凝固酶阴性葡萄球菌 链球菌属 肺炎链球菌 肠球菌属 粪肠球菌 屎肠球菌,院内感染主要革兰氏阳性菌,HAP分类: 早发性与迟发性HAP,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系： Early-onset HAP 定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP 通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起 Late-onset HAP 定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率,US-HAP Guidelines 2005,病原学特点,不同国家，不同地区，不同医院H
6、AP病原谱经常存在差异，一般认为： 早发性HAP致病菌主要为社区获得性病原体 如肺链、流感嗜血杆菌、MSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠 杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。 迟发性HAP的致病菌主要考虑耐药致病菌 革兰染色阴性杆菌(55-85%)，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、 耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌， 革兰染色阳性球菌(20-30%)，部分为MRSA。,细菌的耐药性,社区感染3种病原菌对青霉素耐药率变化,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 1997, 27: 21-28,92,84, 5 %,-内酰胺类对肺链易发
7、生交叉耐药,中国细菌耐药性监测-CHINET监测 （2008年）,参加单位 上海华山医院 上海瑞金医院 北京协和医院 卫生部北京医院 浙医一附院 上海儿科医院,广州医学院一附院 湖北同济医院 上海市儿童医院 重庆医大一附院 甘肃省人民医院 新疆医大一附院,2008年CHINET监测网各医院的菌株数,门诊分离株：12.4（4378/35215） 住院分离株：87.6（30837/35215）,CHINET耐药监测网革兰阴性菌菌种分布,2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,产ESBL不仅对二三代头孢耐药，对非头孢类耐药也明显 产ESB
8、L者对碳青霉烯类耐药率低 其次是舒普深 再是哌拉西林/他唑巴坦 对内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类耐药率均很高,2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,产ESBL不仅对二三代头孢耐药，对碳青霉烯类耐药率低 其次是舒普深和再是哌拉西林/他唑巴坦 庆大和环丙不论是否ESBL耐药率均很高,2008年12家医院1416株肠杆菌属细菌耐药率（%）,对碳青霉烯类耐药率2 对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率次之（20%）,虽然肠杆菌属过去认为产AmpC酶为主， 但现发现对四代头孢耐药率高于舒普深提示也产ESBL,2008年12家医院260株柠檬酸杆菌属细菌耐药率（%）,对
9、碳青霉烯类耐药率5% 余同肠杆菌属,2008年12家医院13259株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2008年12家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1532，近年来较稳定。 碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30，较2007年略低。,碳青霉烯耐药率高于舒普深 但总的耐药情况优于2007年,2008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%) 细菌的耐药率（%）,舒普深耐药率最低 碳青霉烯耐药率高达40%，均明显差于2007年,2008年12家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,2008年12家医院10017株非发酵菌
10、耐药率（%）,中国细菌耐药性监测-CHINET监测2008,G-杆菌药敏现状之原因,耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生 靶位的改变 细菌的泵出机制 抗生素的渗透障碍,不同G-菌耐药特征,肠杆菌科-产ESBL酶，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌 非发酵菌-产酶（不仅ESBL，还有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可导致多药耐药铜绿假单孢菌及多重耐药不动杆菌,超广谱-内酰胺酶（ESBL）,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2
11、 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1） 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 TEM- 44、45 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 分子分型不明 洋葱假单胞菌,分类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌,be 超广谱酶 质粒 TEM-32
12、9 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）,中国ESBL的发生率变迁,%,* Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data # CMS data, 10 hospitals in China.,year,*,*,#,#,2007年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,有关ESBL现状与思索,ESBL阳性率逐年上升 儿童患者上升率最快 不同科室均有不同程度存在，手术科室也很常见,增加的ESBL
13、有何危害？ 产ESBL的细菌如何选择适当药物？.,2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,结论一：ESBL产生可以导致多种药物耐药 结论二：ESBL产生后不仅头孢类耐药，而且非 头孢类敏感性也下降,碳青霉烯类抗生素,优势： 最强的体外抗菌活性 最高的敏感率 存在的问题： 如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高龄、器质性肺病、糖尿病等，则可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会或其它二重感染,产ESBLs细菌感染的治疗,-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物,应用时间较短者抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药 酶抑制剂耐药的
14、原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关,产ESBLs细菌感染的治疗,非-内酰胺类抗生素,产ESBLs菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类呈交叉耐药（如庆大、环丙耐药非常高） 选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者可用于产ESBLs细菌感染的治疗,产ESBLs细菌感染的治疗,铜绿假单孢菌 Pseudomonas aeruginosa,铜绿假单孢菌耐药随时间变化情况 （1993 2002）,Obritsch MD, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4606-4610,2008年12家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测
15、试药的耐药率在1532，近年来较稳定。 碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30，较2007年略低。,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,-内酰胺类抗生素 青霉素类 哌拉西林及其酶抑制剂复合物 替卡西林及其酶抑制剂复合物 第三代头孢菌素 头孢哌酮/舒巴坦 头孢他啶 第四代头孢菌素 碳青霉烯类,非-内酰胺类抗菌药物 喹诺酮类药物 环丙沙星 左旋氧氟沙星 新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强 氨基苷类抗生素,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,铜绿假单孢菌耐药变化情况,中国国家细菌耐药性监测中心资料,发生MDR-P院内感染危险因素,Cao B, et al. J Hosp Infect. 2004:57:112-118,p 0.05,碳青霉烯使用与铜绿假单胞菌耐药相关性研究,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的
