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1、恶性黑色素瘤治疗进展,蚌埠医学院第一附属医院 放疗科 崔珍,一、概述,恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM) 是临床上较为常见的皮肤粘膜和色素膜恶性肿瘤，也是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤，年增长率3%5% . 好发部位：90%发生于皮肤，少数可发生于皮肤以外的部位，如直肠，肛门，食管和眼内。 恶性程度高、转移发生早，复发率高，死亡率高。,一、概述 发生部位,二、流行病学,死亡率高，仅次于肺癌，占第二位 白种人发病率高于其他肤色人种。 我国发病率低，但是增长最快的恶性肿瘤。 占皮肤恶性肿瘤发病率5%,但是占死亡率75%,流行病学,肿瘤的分期、厚度为黑色素瘤患者的预后不良因素
2、。 皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤 。 KIT 基因和BRAF 基因突变为皮肤黑色素瘤的独立预后不良因素。 KIT 基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素。,三、病 因,日光暴晒 ：日光中的紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。 种族与遗传：白人恶性黑色素瘤的发病率较黑人高。亚洲和非洲地区MM患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因KIT 基因、BRAF 基因等突变。,三、病 因,60的恶性黑色素瘤由良性痣恶变产生。 不恰当的处理有可能诱发色素痣恶变和迅速生长， 如刀割 、绳勒、 盐腌、 激光和冷冻
3、等。,黑色素瘤的诊断,包括病理学诊断标准和临床诊断标准 强调早期诊断。 有条件时，可进行瘤组织的分子标志物检测， 如 BRAF- V600E 和 C- kit 突变等。 病理报告应当包括肿瘤的厚度及大小以及有无溃疡以指导分期和治疗。,四临床表现,早期表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。 进展时可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移。 远处转移：仅发生肺转移的预后好于其它远处转移。,Clinical types- MM,浅表扩散型,恶性雀斑样,肢端雀斑样黑色素瘤,结节型,分期与分级,目前公认的最重要的预后指标为病变厚度(Bres
4、low厚度)，根据现行AJCC分期标准，分期体系侧重于病变厚度。 皮肤黑色素瘤的分期按照AJCC 第7 版分期( TNM 分期)， 除了来源于眼的黑色素瘤( 结膜 眼睑和脉络膜)， 粘膜黑色素瘤没有统一的明确分期。,外科治疗,9 0 9 5 的早期黑色素瘤患者经过手术治疗可以治愈。 对于原发灶为中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴结活检作为标准的处理原则已被接受。 对于薄的( 4 m m)病变是否做前哨淋巴结活检仍存在争议。 对于晚期黑色素瘤 ， 如果手术能完整切除转移 灶必将延长生存， 最长可达 2年， 这一结论已被多个 临床试验构所证实。,前哨淋巴结活检（SLNB）,NCCN指南建议I期和II
5、期患者应做SLNB以明确病理分期。约5-30%的患者行SLNB后被发现SLB转移，重新诊断为III期。但这些患者的预后好于临床发现淋巴结转移的患者。 逐渐将前哨淋巴结活检术作为是否进行淋巴结清扫的依据。 前哨淋巴结阳性，则需行区域淋巴结清扫。,外科治疗,根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围，保证切缘阴性。 原位癌，切缘0.5cm。 病灶最大厚度1.0mm时，切缘1cm。 厚度在1.01-2.0mm时，切缘应当为1-2cm。 厚度在2.0mm时，切缘应大于2cm。 当厚度4.0mm时，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识。,左足底恶性黑色素瘤,左足底恶性黑色素瘤,放疗适应
6、症,原发灶由于特殊部位无法手术切净; 淋巴结囊外侵犯; 淋巴结直径 3cm; 淋巴结受累 3 个; 颈部淋巴结转移 2 个， 直径 2cm 淋巴结清扫后局部再次复发;,2011年NCCN新增,1) 建议鼻咽、食管粘膜原发黑色素瘤辅助放疗 ( 2) 脑转移的放疗， 首选立体定向放疗， 如转移灶 5 个， 直径 3cm， 可考虑全脑放疗; ( 3) 脑转移灶切除后可行全脑放疗,放疗的探索过程,最初认为MM对放疗是抗拒的、无效的。 随着放射生物学进展，发现MM受照射后亚致死性损伤的修复能力强，遂调整分隔模式为大分割放疗，且是有效的。 近期，美国RTOG通过对137例MM病人进行随机分组，32GY/4
7、F/3W与50GY/20F/4W,结果显示：两组分割疗效相似，大分割放疗益处并未发现，非大分隔模式的副作用略降低。,化疗,化疗是晚期MM的重要手段之一。 达卡巴嗪（DTIC）是最有效的，单药有效率达10-20，但缓解期不足6个月。 替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，在欧洲和北美很多国家推荐用于MM的一线治疗。 联合化疗治疗转移性MM的有效率可达40-50 .CDBT方案（DDP,DTIC,BCNU,TAM),联合化疗,目前替莫唑胺常用于联合化疗。 替莫唑胺联合 a一干扰素 对比替莫唑胺单药的前瞻实验显示， 联合组总的客观反 应率 ( O R R)显 著 高 于单 药
8、 组，但中位生存时间无显著差异,生物治疗,NCCN指南把大剂量IL-2治疗列为晚期黑色素瘤的一线治疗选择。通常认为可达到5的长期缓解，15左右的有效率。 高危患者，25左右存在复发、死亡的风险。推荐做辅助治疗辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。 化疗联合IL-2和/或IFN meta分析： 20个临床研究 2500例患者 11个为化疗+IFN的对照研究 8个为化疗+IL-2+IFN的对照研究 结果：CR，PR和ORR明显高于单纯化疗组，有效率为20-48%但均未延长OS。,靶向治疗,未来的主要方向 黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。,靶向治疗,美国FDA于2011年3月25日批准ipilimumab（易普利姆玛，商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤。适应症 ：不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤。 2011年8月17日，美国食品药品管理局(FDA) 批准罗氏公司生产的药物Zelboraf（vemurafenib，威罗菲尼），用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤，这是唯一一个能改善BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者生存率的药物,谢谢！,
