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1、抗心绞痛药 anti-angina pectoris drugs Zhao zhenghang Dept of Pharmacology,心绞痛(angina pectoris）是冠状动脉供血不足，心肌急剧暂时缺血、缺氧引起的临床综合征。,第一节 心绞痛的病理生理学,临床症状为胸骨后及心前区阵发性压榨样的疼痛，常放射至左上肢。,（1）突然发作的胸痛，可放射至左肩； （2）疼痛性质为缩窄性，窒息性或严重的 压迫感。重者出汗、面色苍白，常迫 使患者停止活动。 （3）常有一定的诱因； （4）历时1-5min； （5）休息或含用硝酸甘油片后,1-3min缓解。,1.劳累型劳累、激动诱发，HR, 收缩力
2、 , 心肌缺O2, 最常见，休息或舌下含硝酯 甘油 后迅 速消失，发作3-5min。 2.变异型休息、夜间发作。冠状痉挛诱发。可能是 作梦, 夜间BP，或平卧时静脉血回流增加, 心脏负担加重等诱发。 3.不稳定型休息、稍费力时，胸痛剧烈、持久, 可转 为AMI;是稳定型劳累性心绞痛和心肌梗塞之 间的中间状态;AS斑块变化、血小板聚集、血 栓形 成诱发.,临床心绞痛分型：,室 内 压,室 内 容 积,心肌供氧与需氧的关系,冠脉血流,心肌收缩力,心 率,心室壁张力,Arrhythmias,心肌缺血,胸 痛,LV Dysfunction,灌注压,血流量,侧支循环,整体条件下: 1.心室壁肌张力（my
3、ocardial wall tension）（心室内压力、心室容积、心室壁的厚度） 2.心率（heart rate,HR） 3.心肌收缩性（myocardial contractility） “三项”乘积：收缩压心率 左心射血时间 “二项”乘积：收缩压心率 -临床评价心肌耗氧量的指标,心肌耗氧量的决定因素,冠脉血流量和氧供应的决定因素,冠状动脉和心肌供血,1. 灌注压（perfusion pressure）（动脉压力、心动周期） 2. 冠状血管阻力（coronary vascular bed resistance） （血管口径、局部代谢产物调节）,血氧供需失衡和血栓形成是心绞痛的病理生理机制，
4、因此改善血氧供需矛盾与抗血栓是心绞痛治疗的药理基础。,凡具有下列作用的药物,均有抗心绞痛的作用。 (1)舒张冠A或促进侧枝循环形成而增加供血。 (2)舒张动静脉，降低心脏前后负荷，降低室壁张力。 (3)减慢心率和减弱收缩力。 (4)抑制血小板聚积和抗血栓形成。,硝酸酯类 （nitrate esters） 硝酸甘油、 硝酸异山梨酯等 受体阻断药（receptor blockers） 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 钙拮抗药（calcium channel blockers） 维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等,治疗心绞痛药物分类,第二节 硝酸酯类,药物 硝酸酯类 硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯（消心痛）等
5、,硝酸甘油用作抗心绞痛药已有一个世纪的历史(于1846年合成，1879年用于抗心绞痛)。由于起效快、经济和方便，至今仍是防治心绞痛最常用的药。,1.降低心肌耗氧量 扩张静脉回心血量心室容积缩小 心室容积 心室壁张力 ； 扩张动脉射血阻力心脏后负荷 左室内压下降 心室壁张力 。,【药理作用】,硝酸酯类抗心绞痛机制: 主要与其舒张血管作用有关 。,2. 改善缺血心肌的供血,增加心内膜下的血液供应。通过降低左心室舒张末期压力。 选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。 扩张冠脉及开放侧支循环，增加缺血区的血液灌流 。 增加非缺血区的血管阻力，使缺血区血流量增加,硝酸酯类与
6、双嘧达莫对心肌缺血区血流量的影响,A 对照 （未给药CAD患者）,C 双嘧达莫的效应,B 硝酸酯类的效应,缺血区血流量增加,正常心肌血流量,心肌缺血区血流量,正常区 血流增加,缺血区 血流减少,3保护缺血的心肌细胞: 硝酸酯类释放NO，促进内源性PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）等物质释放，这些物质对心肌细胞具有保护作用。,4. 抗血栓形成: NO激活血小板鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增高高，抑制血小板聚集，有利于AS引起的心绞痛的治疗。,舒血管机理 硝酸甘油在平滑肌细胞可降解产生NO，后者与-SH结合，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca,
7、松弛血管平滑肌。,优点：缩小心室容积心室壁肌张力 缺点：反射性心率，合用普萘洛尔可避免。,硝酸酯类（舒张血管的作用机制）,舌下含服生物利用度80%, 2-5起效， 维持20-30 皮肤吸收免第一关卡效应 口服小量无效。生物利用度8% 长效：消心痛, 维持45-60(舌下),药动学：,1. 防治各型心绞痛 预防发作：用硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂等。 控制急性发作：舌下含服或气雾吸入 ，如需多次含服可 选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯 缓释片以及透皮制剂。 重症心绞痛：首选硝酸甘油静滴，症状减轻再口服。,【临床应用】,2. 急性心肌梗死：早用可缩小心室容积，缩小梗塞面积。 3. 心功能不全：急
8、性左心衰i.v，CHF需与强心苷合用。,不良反应 1. 血管扩张效应：搏动性头痛、皮肤潮红、 心悸、升高颅内压、眼内压、直立性低血压 。 2. 加重心绞痛发作 （剂量大反射性心率）,3. 高铁血红蛋白血症（超剂量）：紫绀 4. 连续用药产生耐受性，与生成NO过程中巯 基耗竭有关。（与-SH结合生成亚硝基硫醇 后生成NO）。,药物：普萘洛尔（心得安） 、美托洛尔 阿替洛尔等,（二） 受体阻断药 -adrenergic blockers,【药理作用】 心绞痛时，交感神经活性增强，心力，心率 ，耗氧量 ，心肌缺血缺氧。,1. 降低心肌耗氧量： 阻断心肌1R 心肌收缩力心率心肌 耗氧量；,阻断受体后，
9、心肌耗氧量降低，通过冠状动脉的自身调节机制，非缺血区阻力血管收缩，而缺血区血管处于代偿性扩张状态（代谢产物堆积），促使血液从非缺血区流向缺血区。 通过减慢心率而延长心脏舒张期，增加心脏灌注时间，有利于血液流向易缺血的心内膜下区域。,2. 改善心肌缺血区供血：,4. 促进氧合血红蛋白解离，增加心肌供氧。,优点：减慢心率 缺点：心室容积增大,阻断受体，抑制脂肪分解酶活性，减少心肌FFA的含量，并能改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，使心肌耗氧量降低。,3. 改善心肌代谢：,临床应用 1. 稳定型和不稳定型心绞痛，特别适用于伴心率快和高血压、心律失常者的心绞痛患者，可减少心绞痛发作的次数
10、和程度，缩短心肌缺血持续时间，提高运动耐量，改善生活质量。,2. 不适用于变异型心绞痛，因冠A-R阻断，能使-R占优势，易致冠A收缩。 心肌梗死应用时能缩小梗死范围,但抑制心力应慎用。,注意对心血管方面的抑制作用。 本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。 心动过缓、严重心功能不全、低血压、血脂异常、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。,不良反应及注意事项,钙通道阻滞药,1. 降低心肌耗氧量 扩张外周血管，使外周阻力降低，减轻心脏后负荷，从而降低心肌耗氧量（硝苯地平）。 抑制心肌收缩力，减慢心率，从而降低心肌耗氧量（维拉帕米）。 拮抗交感神经活性增高所致的心肌耗氧量增加（维拉帕米）。 2.
11、增加心肌的血液供应,药理作用,药理作用,扩张冠状动脉，解除冠脉痉挛，降低冠脉阻力，从而增加心肌的血液供应。 促进侧支循环开放，增加缺血区的血液灌注。 抑制血小板聚集，有利于保持冠脉血流通畅，从而增加心肌的血液供应。 3. 保护缺血的心肌细胞 减轻钙超载，保护线粒体氧化磷酸化功能；减少组织ATP的分解；抑制心肌缺血时cAMP的堆积。,钙通道阻滞药,临床应用,对各型心绞痛均有效，尤其对冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛患者最为有效。 对支气管平滑肌不但无收缩作用，且具有一定程度的扩张作用，故对伴有哮喘或慢性阻塞性肺病患者更为适用。 硝苯地平具有较强的扩张外周血管、降低外周阻力作用，反射性加强心肌收缩力可部分抵消对心肌的抑制作用，因而减少诱发心衰。 能扩张外周血管，故可用于伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者。,钙通道阻滞药,其他抗心绞痛药物,双嘧达莫（dipyridamole,潘生丁） 主要扩张冠脉小阻力血管窃血（扩非缺血区） 长期应用可促进侧枝循环开放； 临床上多用于心绞痛的诊断用药。 尼可地尔（nicorandil）激活KATP通道 吗多明-提供NO,较硝酸酯类起效慢，作用久,心绞痛的联合用药,硝酸酯类、受体阻断药、钙通道阻滞药单用和合用治疗心绞痛的效应,注：硝苯地平可引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强。,
