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1、09年CHINET耐药检测解读及思考 阴性菌篇,Pfizer-SAI-CT-Wuhan Guoquan.RuP,目录,09年CHINET耐药检测数据解读 细菌耐药的几个问题 舒普深应对细菌耐药的机制,中国CHINET _革兰阴性菌的耐药性监测,细菌耐药性已成为全球医疗领域中 最受关注的问题,建立细菌耐药性监测网是WHO“抑制细菌耐药性的全球性策略” 中国CHINET耐药性监测网成立于2004年10月涉及北京、上海、杭州、广州、武汉、重庆等6个城市的8所三级甲等医院（教学医院） 2006年发展到12家（2所儿童医院，以及新疆和甘肃的2所） 2009年发展到14家（昆明和安徽的2所） 按统一方法（
2、K-B法）、标准化的材料进行动态性耐药性监测,CHINET监测网 历年来监测的菌株数,2009年 CHINET 43670株细菌分布情况,2009年CHINET监测网临床分离菌在 各类标本中的分布,呼吸道标本 （49.7）,尿液标本 （19.9）,血液标本 （10.8）,伤口脓液（5.3）,无菌体液（4.8）,生殖道分泌物（1.7）,粪便标本（0.6）,其他（7.2）,细 菌,检出率%,2009年 CHINET 43670株临床分离株中前十位细菌,2009-CHINET资料,2009年CHINET产ESBLs菌株检出率,大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET 2009),产ESBL株对内酰胺类
3、和其他测试药的耐药率高于非产酶株 对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,克雷伯菌属的耐药率（%）(CHINET 2009),产ESBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高， 对碳青霉烯类耐药率较2008年高,奇异变形杆菌的耐药率（%）(CHINET 2009),产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株 对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,对碳青霉烯类的耐药率低（2%） 对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂复方的耐药率20%,对碳青霉烯类的耐药率低
4、(6%) 对两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率20%,对碳青霉烯类耐药率低(2%)、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率5%，对第三代头孢菌素的耐药率为10%左右,对碳青霉烯类的耐药率低(2%) 两种酶抑制剂复方的耐药率5% FQ、第3、4代头孢菌素、阿米卡星和TMP/SMZ的耐药率20%,2009年14家医院16750株肠杆菌科细菌耐药率（%）,肠杆菌科细菌除对三种碳青霉烯类的耐药率略有增加外(2008 1%)， 与2008年的结果基本相仿,2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）,铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2008年基本相仿，对亚胺培南、美罗
5、培南的耐药率分别为30.5%和25.2%，对其他测试药物的耐药率均在15-30%间,2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%) 细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），对其他药物耐药率高（50%） 两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上,2009年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,嗜麦芽窄食单胞菌对CLSI推荐的TMP/SMZ、米诺环素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上，对头孢哌酮/舒巴坦耐药率亦较低，但中介株较多，敏感率仅62% 伯克霍尔德菌对CLSI推荐的米诺环素和TMP/SMZ的耐药率与2008年资料相比均有
6、所增加，敏感率有所减低；对头孢他啶和美罗培南的耐药率仍在80%以上，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率亦较低，敏感率为77.6%,2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（%）,与2008年的结果相比，细菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略见增高，敏感率略有下降，其余基本相仿(敏感率在 50%-59%之间),CHINET各医院铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率(%),儿科、儿童、甘肃耐药率低（20%） 较前年上升：北京医院、新疆 较去年下降：重医、北京协和、瑞金 昆明：耐药率最高,CHINET各医院不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率(%),各院耐药率均有不同程度上升 浙医位居首位，耐药率保
7、持不变,目录,09年CHINET耐药检测数据解读 细菌耐药的几个问题 舒普深应对细菌耐药的机制,ESBL究竟是什么？ 为什么铜绿、不动的耐药率是如此之高，他的产生是由什么引起的？ 为什么CHINET耐药检测用的都是耐药率，而有些耐药检测数据用的是敏感率？,细菌最主要的四种耐药机制,细菌对-内酰胺类抗生素的 耐药机制,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生-内酰胺酶 80%,灭活酶的产生 灭活酶由耐药因子主导产生，可直接破坏抗生素或通过与抗生素结合而使其失去抗菌作用。主要包括水解酶和钝化酶。 主要的灭活酶有： 内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 红霉素酯化酶,E
8、SBL定义,由质粒介导，往往由普通的-内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药 耐药谱扩大到3代头孢菌素，氨曲南及4代头孢菌素 可被-内酰胺酶抑制剂抑制 属于Bush 2be 群,内酰胺酶分类,ESBLs的靶抗生素 头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)* 安曲南 (aztreonam)(ATM) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) ESBLs的代表性菌株 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 粘质沙雷菌 弗劳地枸橼酸菌 阴
9、沟肠杆菌 铜绿假单胞菌等,ESBL究竟是什么？ 为什么铜绿、不动的耐药率是如此之高，他的产生是由什么引起的？ 为什么CHINET耐药检测用的都是耐药率，而有些耐药检测数据用的是敏感率？,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,年,不动杆菌耐药性（CHINET数据）,年,耐药率(%),鲍曼不动杆菌耐药机制,L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81.,外排泵机制,产生水解酶,PBP亲和力改变,外膜通透性下降,孔蛋白缺失,1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 .35 37 39 株,TEM-1样酶,OXA
10、-23,40株不动杆菌产生的内酰胺酶类型,AmpC酶,PER-1,SHV样酶,产生灭活酶是其主要的一个耐药机制,碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2006,AmpC酶属于内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶,铜绿假单胞菌获得性耐药机制复杂 产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制8 OprD*:是外膜孔蛋白中的一种。（此图为模式图） 面对耐药铜绿假单胞菌汹涌来袭，抗生素选择该何去何从？ 1.Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobi
11、al Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Ngihtmare? Clin Infect Dis 2002; 34:634-640. 8.倪语星. 2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析. 中国感染与化疗杂志 2007; 7(4): 274-278.,获得亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌的危险因素,Lee S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2004, 48: 224-228,变量 OR 95% CI 年龄 1.03 1.01-1.05 Time at risk 1.02 1.0
12、02-1.03 入住ICU 21.54 10.73-43.23 亚胺培南使用 9.18 3.99-21.13 3代头孢菌素使用 2.11 1.13-3.95,抗菌药物的使用与耐药菌株的产生,碳氢酶烯和 MDR铜绿 Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,碳氢酶烯和MDR不动 Lee S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2004, 48: 224-228,ESBL究竟是什么？ 为什么铜绿、不动的耐药率是如
13、此之高，他的产生是由什么引起的？ 为什么CHINET耐药检测用的都是耐药率，而有些耐药检测数据用的是敏感率？,敏感率和耐药率,敏感率和耐药率都是细菌耐药检测中的衡量指标 对于药敏折点中介域较小，推荐剂量范围波动小的药物，使用敏感率合适（如亚胺培南） 对于中介域较大，推挤剂量范围较宽的药物，使用耐药率合适,目录,09年CHINET耐药检测数据解读 细菌耐药的几个问题 舒普深应对细菌耐药的机制,舒巴坦 灭活-内酰胺酶,舒巴坦头孢哌酮,头孢哌酮到达 青霉素结合蛋白,三代头孢 可能被-内酰胺酶降解,舒普深步步为营，各个击破耐药机制 -酶抑制,舒普深中的酶抑制剂穿透细菌外膜的能力更强， 体内浓度更高，作
14、用更全面,舒巴坦体内浓度更高，抑制内酰胺酶的作用更全面,酶抑制剂,他唑巴坦,克拉维酸,内酰胺酶种类* *,舒巴坦,A,B,C,D,+,-, *,v,+ +,-,-,+ +,-,-,v,v,Livermore DM. Beta-lactamase-mediated resistance and opportunities for its control.J Antimicrob Chemother. 1998 Jun;41 Suppl D:25-41. 舒普深 说明书. Zosyn 说明书. Timentin 说明书.,常用酶抑制剂复合制剂药物中常规推荐剂量(g/d),平均血药浓度（mg/ml）
15、,1.0-4.0,130.2,1.5-2.0,0.4-0.6,34,8,#：静脉注射2g头孢哌酮/舒巴坦（1g头孢哌酮和1g舒巴坦） # ：静脉注射4.5g哌拉西林/他唑巴坦（4g哌拉西林和0.5g他唑巴坦） #：静脉注射3.1g替卡西林/克拉维酸（3g替卡西林和0.1g克拉维酸）,头胞哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白（OprC、OprD2、OprE），而碳青霉烯类主要通过OprD2 ，头胞他啶和哌拉西林主要通过OprC 。9（此图为模式图） 9.Satake S, Yoshihara E, Nakae T. Diffusion of -Lactam Antibiotics through Liposome Membrance Reconstituted from Purified Porins of the Outer Membrance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深步步为营，各个击破耐药机制 -多孔通道进入,舒巴坦能有效对抗铜绿假单胞菌外排泵的作用,舒巴坦可使头孢哌酮对产b内酰胺酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MICs下降至原来的1/4-1/8,Nakae T, Saito K, Nakajima A. Effect of
