02现代生物技术与制药

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1、1,02 现代生物技术与制药,S1 生物技术的发展阶段及特点 S2 生物技术制药的关键技术 S3 生物技术制药行业 S4 生物技术药物的分类及特点,2,S1 生物技术的发展阶段及特点,生物技术的概念及内容 生物技术的发展阶段及特点 现代生物技术与制药,3,生物技术的概念,生物技术（biotechnology） 生物工程（bioengineering）,是以生命科学为基础，应用工程学原理，目的地设计、构建具有预期性状的新个体或新型生物制品的一种综合性技术体系。,4,生物技术的内容,主要包括：,基因工程、发酵工程、细胞工程、酶工程； 蛋白质工程、抗体工程、代谢工程； 基因治疗、基因芯片技术； 反义

2、药物、基因疫苗 等。,还包括： 分离纯化技术和分析鉴定技术,下游技术,约有70%的成本都花费在下游工艺,5,生物技术的发展阶段及特点,1、传统 生物技术阶段 2、近代 生物技术阶段 3、现代 生物技术阶段,6,传统生物技术阶段,-1930S，以酿造技术为代表 公元前几千年，酿酒、制醋 1680年，显微镜 微生物巴斯德 1857年，证明酒精发酵是活酵母所引起 1897年，酶的发现，发酵的本质 19世纪末-1930S，工业发酵 开创了工业微生物的新世纪,7,产品及生产特点,产品的化学结构比较简单，属于微生物的初级代谢产物：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸等 生产规模小，生产过程简单，多为厌气发酵或表

3、面培养浅盘培养 生产设备的要求也不高 技术发展比较缓慢,8,近代生物技术阶段,1940S-1970S，以微生物发酵为代表 1928年，Fleming发现了青霉素，至1941年已经掌握了搅拌发酵的生产技术给发酵工业带来了革命性的变化 随后，发酵新技术诞生（无菌技术、控制技术、补料技术等），抗生素工业 50年代，氨基酸工业 60年代，酶制剂工业,9,产品及生产特点,产品类型多：初级代谢产物、次级代谢产物（如抗生素）、酶制剂等 产品质量要求严格 生产技术要求高 生产设备规模巨大：常用的搅拌通气罐可达500立方米 技术发展速度快,10,现代生物技术阶段,1970S-，以DNA重组技术和转基因技术为主导

4、 1953年， Watson & Crick，DNA双螺旋结构模型 开创了生命科学的新纪元 一系列新发现和新技术DNA重组技术诞生 1973年，Boyer & Cohen，首次在实验室实现了转基因，基因工程诞生 1982年，第一个基因工程产品人胰岛素投放市场 其他基因工程药物也陆续上市,11,现代生物技术的概念,现代生物技术：以DNA重组技术为核心的高新技术综合体系，不仅与其他许多基础学科相互渗透，而且还与信息、智能、生态等领域密切相关。 （分子生物学、生物化学、遗传学、微生物学、细胞生物学、发育生物学等）,12,生物技术制药的概念,采用现代生物技术，借助某些微生物、动物或植物来生产医药品，这

5、些医药产品也就叫作生物技术药物，其用途包括预防、诊断和治疗三个方面。,13,S2 生物技术制药的关键技术,基因操作技术* 蛋白质工程技术 04蛋白质工程制药 动植物生物反应器 07转基因动植物制药 生物信息学技术 基因芯片技术 11基因诊断 人类基因组计划*,14,基因操作技术,基因克隆技术 基因表达技术 基因测序技术 基因合成技术* 基因扩增技术* 基因转移技术,噬菌体展示库技术* 多肽合成与测序技术*,15,基因合成技术,合成100bp左右长度的基因片段已经常规化,采用制备用的DNA合成仪可大量合成治疗用的反义核酸等寡核苷酸药物 基于9-15肽的基因库技术也已相当成熟,16,基因扩增技术（

6、PCR）,PCR（聚合酶链式反应）的思路始于1971年，正式问世始于1985年。这是发展最快、普及最广、影响最深的基因操作技术,可用于一般的基因操作、基因克隆、基因诊断 还用于单个精子分析、分子考古学和古DNA、法医鉴定、传染病诊断和流行病学分析、研制新药等方面的研究,17,噬菌体表面展示技术,噬菌体面展示，将外源DNA与特定的噬菌体衣壳蛋白基因融合，通过两者的融合表达展示于噬菌体表面,如果结合的是随机肽，则构成噬菌体展示库，如抗体库等,18,多肽合成与测序技术,人工合成多肽不仅可用于各项研究，还可用于多肽药物、多肽疫苗、诊断试剂的生产,N端15个氨基酸序列测定已成为新药质控的常规要求,19,

7、人类基因组计划（HGP）,人类基因组计划的进展 人类基因组计划的影响 对新药研究的影响,20,人类基因组计划的进展,1986年，美国科学家提出人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）,1988年，美国国会批准；Watson出任HGP的负责人,1990年，在美国正式启动 ，随后英、法、德、日、中五个国家也积极加入,21,人类基因组计划的进展,1998，塞莱拉公司成立,2001年2月16日，完成全部测序工作，公布更为准确的人类基因组图谱，至少92%的序列已组装得准确无误，预计有3-4万个基因，并发现一大批具有重要价值的基因,2000年6月26日，联合宣布人类基因组工作框

8、架图完成,22,人类基因组计划的进展,2003年4月4日，正式公布有关资料,13年，27亿美元，已经完成了99.99%,30亿碱基对，5%编码蛋白质，2.5-3万基因，人与人之间99.9%的序列相同，变异仅为1/1000,23,人类基因组计划的进展,进入后基因组时代（post-genome era），工作重心转入基因的功能研究,2006年，人类元基因组（metagenome)计划,预计能发现100万个新基因 阐述一些疾病的发生机制 研究新的药物 控制药物毒性 等,24,人类基因组计划的影响,1、带来一系列重大的技术进步：如自动化测序、原始序列数据的快速处理技术、序列的快速组装技术、通过ORF快

9、速鉴定基因,2、推动其他物种的基因组工程：如已完成全基因组测序的有100多种病毒，数十种微生物，以及模式生物拟南芥、粮食作物水稻,25,人类基因组计划的影响,3、促进多种派生学科的诞生与发展：如生物信息学、蛋白质组学、基因组学、功能基因组学、比较基因组学、药物基因组学、分子病理学,4、促进现代生物技术产业的发展：如生物信息产业、生物芯片产业、生物技术制药业等,26,HGP对新药研究的影响,1、基因诊断：基因图谱最大最直接的用途就是医疗诊断 ，探知病灶基因芯片技术,2、基因治疗：知道病灶之后就可以通过替代缺陷基因、修正错误基因、对抗异常基因或调节基因产物的表达方式来治疗遗传病,27,HGP对新药

10、研究的影响,3、药物基因组学：这方面的研究可以达到合理用药的目的，减少治疗失败的病例,4、开发新的蛋白质和多肽类药物：估计有5000个基因与人类疾病相关，每个具有200-300亿以上的开发价值,5、提供大量药物作用的新靶点：这些新靶点可以用于新药的筛选与研究,28,S3 生物技术制药行业,生物技术制药行业研究报告 生物技术制药行业发展的特点,29,生物技术制药行业研究报告,2000年:全球生物技术药品总销售额约300亿美元，占药品总销售额的8%。 2004年:全球生物技术药品销售总额超过450亿美元。欧美销售额占全球总额的93%。 2004年:全球有4000余家生物技术公司从事基因工程药物研发

11、，欧美公司占全球总数的76%。上市公司613家，上市基因工程药物200种，研制2200种，其中有1700种进入临床研究。,30,生物技术制药行业研究报告,2005年:全球生物技术药品销售达540亿美元。 2006年: 全球销量超过10亿美元的生物技术药物有12种，其中重组蛋白有9种,销售额占全球生物技术药物市场份额的81.2%。 2006年:重组促红细胞生成素(EPO)的销售额为119亿美元,31,生物技术制药行业研究报告,十几年来，我国的生物制药产业从无到有，发展很快。生物技术的产值从1986年的2亿元上升到2000年的近200亿，年均增长率达38.9%。其中基因工程药物产值达到72亿。 2

12、004：我国有现代生物制药企业114家，其中疫苗生产企业28家，可以生产27种基因工程药物和26种病毒的41种疫苗。 目前主要有重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等追踪仿制。,32,1、研发费用增加 2、新药数量增加 3、产业发展迅速 4、投资回报凸现 5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,5年翻一番 美国： 1996年：79-100亿美元 2025年：预计投入成本2万亿美元,33,1、研发费用增加 2、新药数量增加 3、产业发展迅速 4、投资回报凸现 5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,至2002年2月，FD

13、A已批准上市的生物技术药物达76个（欧美共84个） 全球研制中的生物技术药物已超过2200种,Food and Drug Adiministration,34,1、研发费用增加 2、新药数量增加 3、产业发展迅速 4、投资回报凸现 5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,带动了生物信息、基因芯片产业； 2004年基因芯片产业达33亿美元,35,1、研发费用增加 2、新药数量增加 3、产业发展迅速 4、投资回报凸现 5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,一个生物技术药物的开发需要投资2.5亿美元，花费12年（6年临床期）；成功率仅为5-10%；上市2-3年收回成本 2001

14、年市场资本总额达到3300亿美元； 在近300家上市公司中，过去赢利的仅25家，但仅2001年就增加25家。,36,1、研发费用增加 2、新药数量增加 3、产业发展迅速 4、投资回报凸现 5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,产品重点从治疗一般疾病转向治疗疑难病症； 从治疗儿童和成人疾病转向老年疾病； 从治疗疾病转向提高人的生活质量； 从制造药品转向防病治病的功能性食品。,37,市场上销售状况较好的药品,1、单克隆抗体 2、疫苗 3、反义药物 4、基因治疗药物 5、可溶性蛋白质类药物,主要集中在以下五类,单克隆抗体药物已经成为生物制药中最为重要的一类，2007年销售规模最大的7种抗

15、体药物的销售额达到了265.4亿美元，占整个生物制药市场份额接近40%。,38,市场上销售状况较好的药品,1、单克隆抗体 2、疫苗 3、反义药物 4、基因治疗药物 5、可溶性蛋白质类药物,主要集中在以下五类,全球疫苗行业正在快速增长,1999年全球疫苗的销售额是36亿美元,到2005年达到105亿美元左右,增长了将近300%。近年来非典型肺炎和禽流感在全球范围内的爆发和流感、甲肝等在局部地区的爆发都促进了疫苗行业的飞速发展。,39,S4 生物技术药物的分类及特点,生物技术药物 生物技术药物的分类 生物技术药物的特点,40,生物技术药物,生物药物：泛指包括生物制品在内的生物体的初级代谢产物、次级

16、代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体也能用作诊断和治疗疾病的医药品。可按化学性质和化学特性分类，如氨基酸、维生素等，也可按来源分人、动物、植物来源的等。 生物技术药物：是采用现代生物技术（重组DNA技术为核心及其他生物新技术），借助某些微生物、动物或植物来生产出来的医药品。可以是在药理上具有高度活性，也可以是在免疫或其他生理系统上具有活性的。 基因工程药物：主要是指重组蛋白药物,41,生物技术药物的分类,现代生物药物已经形成四大类型：,（1）利用重组DNA技术制造的重组蛋白质、重组多肽 （2）基因药物（基因治疗剂、基因疫苗、反义药物等） （3）来自动物、植物和微生物的天然生物药物 （4）合成与部分合成的生物药物,42,生物技术药物的分类,按照功能用途：,（1）治疗药物 （2）预防药物（控制感染性疾病的发生与传播，疫苗） （3）诊断药物（用于疾病的临床诊断，如单克隆抗体）,43,生物技术药物的分类,现代生物药物已经形成四大类型：,（1）利用重组DNA技术制造的重组蛋白质、重组多肽 （2）基因药物（基因