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1、原发性免疫缺陷病,贵阳医学院附属兴义医院儿科教研室,【目的要求】,1.了解免疫缺陷的概念和分类。 2.掌握原发性免疫缺陷病的共同临床表现。 3.掌握原发性免疫缺陷病的诊断和治疗。,3,一、免疫基础理论,(一)免疫的本质,识别自身，排除异己。,4,抗感染免疫,维持自身稳定：清除衰老、损伤和死亡的细胞,免疫监护作用：清除突变细胞（肿瘤）,5,免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子,（二）免疫系统的组成,6,中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所,外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞居、 免疫应答的场所,免疫器官和组织,7,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,
2、RBC,PreB,PT,T,B,CD8+,Plasma,CD4+,TH1,TH2,IgM,IgM,THYRUM Epi.,细胞因子（IL-118，TNF，IFN-r，IGF-1） 表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,，细胞因子受体等） 粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等） 补体各成分,BM,CD3+,TH3,Tr,TH17,免疫细胞及发育,8,细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） - 粘附分子 - 各种受体 - 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）,免疫活性分子,9,免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行
3、 T细胞：细胞免疫 B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）,(三)免疫反应: 概念： 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生 效应的过程,10,免疫基础理论,免疫反应过程：,抗原,第一阶段 抗原提呈 (APCTH),第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B),第三阶段 免疫效应,CTL、NK、ADCC、补体、PMN,第四阶段 淋巴细胞凋亡,11,抗原提呈,巨噬细胞(APC) 树突状细胞（DC）,12,T、B细胞的相互作用,13,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12, IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4
4、，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,IL-10 IL-4,PMN,炎症因子,炎症反应,IL-1，IL-6，TNF,Tr1,TH3,14,免疫反应淋巴细胞凋亡,15,免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原 阻止过分的炎症反应,16,二、小儿免疫系统发育及特点,T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞，树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 补体,17,（一）T淋巴细胞及细胞因子 胸腺：是T细胞分化成熟的场所 T细胞 出生时数量已达成人水平，也已 具有免疫应答能力 Th2细胞
5、功能较Th1细胞占优势 T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺 激,记忆T细胞数量少有关,18,（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓 B细胞成熟的场所 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高于成人 Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,19,IgG 唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身 合成的逐渐增多 出生后34个月最低，810岁接近成人水平 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,20,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4
6、5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,21,IgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易G-菌感染,22,IgA 不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用, 新生儿期不能测出 IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应 有关,23,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 1
7、0 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,24,由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差,（三）单核/巨噬细胞 ,树突状细胞(APC),25,数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少功能暂时性低下，易发生化脓性感染,(四)中性粒细胞,26,（五）补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人,27,出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。,小结,28,三、免疫缺陷病,29,定义: 由于免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞）或免疫分子（可溶
8、性因子，如白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能的一组临床综合征。,三、免疫缺陷病,30,基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),31,定义： 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机
9、体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 发病率： 已发现有200+种，150余种已明确致病基因 总发病率不清，估计为1:10000,PID概述,32,PID病因,病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV,33,PID分类,命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症 （X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺 陷病（ Severe combined ID，SCID ) WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷,34,2009年WHO及国际免疫
10、协会分类,PID共分八大类： T细胞和B细胞联合免疫缺陷 以抗体为主的免疫缺陷 其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征 免疫调节失衡性疾病 先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症反应性疾病 补体缺陷 。,35,X连锁无丙种球蛋白血症(XLA) X-连锁高免疫球蛋白M血症 （XHIM） 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS) X连锁慢性肉芽肿病(XCGD) X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID),国内几种常见的免疫缺陷病,36,以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.322, Btk基因突变 Btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B
11、细胞,1.X连锁无丙种球蛋白血症 （XLA，Bruton 病）,37,临床特点： 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,38,2.X-连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM） 男孩发病，循环T细胞正常，IgM 和IgD B细胞存在、其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染以反复感染为特征，伴血清Ig
12、G、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。,39,免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。 位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。,3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS） ：,40,吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2，其杀伤功能减弱。 慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。,4.慢性肉芽肿病（chro
13、nic grannlomatous, CGD）,41,(1)T细胞缺陷，B细胞正常（T-B+SCID）： 以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受体链（）基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。,5.严重联合免疫缺陷病 （severe combined immunodeficiency, SCID）：,42,PID共同临床表现,反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤,43,(一)反复感染-是最常见的表现 特点: 反复、 严重、 持久 感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 以呼吸道最常见,44,病原体 抗体缺陷G+菌化脓
14、性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌,多重、机会感染多,45,感染的时间： T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病,感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,46,（二）自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等,（三）肿 瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,47,病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 其他临床特征 家族史：家谱
15、调查,体检和X线 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺,PID的诊断,48,原发性免疫缺陷病的筛查,49,血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 抗体检测 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素:（ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD20）,筛查实验：1.B细胞检测,50,外周血淋巴细胞计数： 1.5109/L提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测,2.T细胞检测,51,外周血中性粒细胞计数 1.0109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后90%，CGD1%,3.吞噬作用检测,52,血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值：50100/ml,4.补体检测,53,54,(2)T和B细胞均缺如（T-B-SCID）： 均为常染色体隐性遗传。 RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病
