抗血管靶向治疗的价值与思考课件

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1、抗血管靶向治疗在晚期乳腺癌中的价值与思考,复旦大学附属肿瘤医院 王碧芸,主 要 纲 要,二.抗血管靶向的作用机理,三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾,一. 肿瘤的特征简述,四.案例分享,主 要 纲 要,二.抗血管靶向的作用机理,三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾,一. 肿瘤的特征简述,四.案例分享,肿瘤的特征,诱导血管生成,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,“六大特征”2000,“十大特征”2011,“血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发”,抵抗细胞死亡,诱导血管生成,基因组不稳定 和突变,肿瘤促进的炎症,逃避免疫攻击

2、,异常细胞能量,持续的增殖信号,无限的复制能力,激活浸润和转移,逃避生长抑制,肿瘤进展过程中，微环境的信号通路间相互作用,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,肿瘤微环境中各种类型细胞间的信号传导作用 共同为肿瘤的发生发展做出“贡献”,针对肿瘤各个特征的靶向治疗,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,EGFR抑制剂,PARP抑制剂,端粒酶抑制剂,VEGF信号 抑制剂,VEGF信号抑制剂,HGF/c-MET 抑制剂,免疫激活 抗CTLA4单抗,选择性抗炎药物,细胞周期蛋白依赖

3、的激酶抑制剂,有氧糖酵解抑制剂,凋亡前BH3拟药,主 要 纲 要,二.抗血管靶向的作用机理,三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾,一. 肿瘤的特征简述,四.案例分享,VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子,肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统5 肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 7.

4、Melnyk, et al. J Urol 1999,VEGF,VEGF bFGF TGF-1,VEGF bFGF TGF-1 PLGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin,VEGF持续表达3,VEGF通过与其受体相互作用而调节血管生成,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Onc

5、ologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002,VEGF,VEGF受体,VEGF配体与VEGF

6、受体的相互作用是血管生成的关键调节因素,刺激新血管生长1,2,6-8,10,增加血管通透性11,12,促进现有内皮细胞存活1,2,6-8,有助于血管异常化1,2,6,7,9,贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成， 持续控制肿瘤,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2 贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），能够持续控制肿瘤3,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,MAPK,贝伐珠单抗靶向于肿瘤血管生成,AKT,增殖,血管生成, 凋亡 存活,VEGF,对比传统治疗 贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005;

7、 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer

8、 Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et

9、 al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009,现有肿瘤血管系统的 退化1-3,抑制 新血管的生长1-3,8,一致提高缓解率4-7 持续控制肿瘤生长8-10 减少腹水和积液2,3,11,14-20,对现存血管系统的 抗通透性11-13,贝伐珠单抗早期并持续使用可有效的控制肿瘤,1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Gro

10、they, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005,一线并持续抑制VEGF是转移性疾病患者的重要治疗策略1-6,贝伐珠单抗一线治疗： 获得肿瘤控制,贝伐珠单抗持续应用： 维持肿瘤控制,主 要 纲 要,二.抗血管靶向的作用机理,三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾,一. 肿瘤的特征简述,四.案例分享,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究,a独立评审评估；bPFS

11、在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15 mg/kg q3w；d探索性P值 P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,1Klencke et al. ASCO 2008; 2Gray et al. JCO 2009; 3Miles et al. JCO 2010; 4Robert et al. ASCO 2009,贝伐珠单抗联合不同化疗均显著延长PFS，显著提高ORR,贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考,适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体化治疗 安全性的进一步分析,贝伐单抗在乳腺癌中

12、价值的思考,适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体化治疗 安全性的进一步分析,根据分子界定，乳腺癌可分为下列不同亚型 其中TNBC(1024% of BC),1. Srlie et al. PNAS 2001; 2. Nguyen et al. J Clin Oncol 2008; 3. Prat et al. Breast Cancer Res 2010,贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的数据回顾,一线治疗 E2100 AVADO RIBBON-1 荟萃分析 二线治疗 RIBBON-2,全组,贝伐珠单抗一线治疗mTNBC的III项关键性临床研究

13、,a分层分析；b未分层分析 P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,1OShaughnessy et al. SABCS 2009; 2Glaspy et al. EBCC 2010,RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗晚期乳腺癌,Brufsky et al. ASCO 2010,贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考,适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体化治疗 安全性的进一步分析,贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌内脏转移的III项关键性临床研究,P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西

14、他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类,1OShaughnessy et al. SABCS 2009; 2Glaspy et al. EBCC 2010,贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考,优势人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子标记物的探索个体化治疗 安全性的进一步分析,VEGF家族,VEGF-A和VEGF-C诱导的血管和淋巴管的实验结果显示，两者均可诱导血管的生成,1 Cao R, et al. Circ Res 2004;94:664-670. 2 Joukov V, et al. EMBO 1996;15:1751.,pVEGF-A：可能是贝伐珠

15、单抗治疗的预测因素,通过对AVADO研究的回顾性分析， 发现： 对照组基线血浆VEGF-A水平高表达 与更差的预后相关 基线血浆VEGF-A水平高表达组的 PFS改善程度大于血浆VEGF-A低表达组 因此随后在AVEREL研究中开 展了基线血浆VEGF-A水平与 PFS的探索性分析,AVEREL：在40%的患者中获得VEGF-A水平,AVEREL：研究者评估PFS，根据基线血浆VEGF-A水平,验证性研究方案：MERiDiAN（进行中）,贝伐珠单抗的价值思考优势人群探索,贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考,适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体

16、化治疗 安全性的进一步分析,安维汀 + 化疗 一线治疗MBC患者的安全性,32,Patients (%),ATE = arterial thromboembolism; CHF = congestive heart failure; GI = gastrointestinal; VTE = venous thromboembolism 1Miles. Eur J Cancer Suppl 2008; 2Miles et al. JCO 2010; 3Miles et al. EBCC 2010,Grade 3 adverse events,complications,1,2,3,3,3,安维汀治疗MBC患者的安全性特征,三期临床试验 (包括E2100, AVADO, RIBBON-1) 安维汀联合标准化疗在各个临床试验中显示出一致的安全性特征 安维汀对于化疗的安全性影响有限,33,FOR INTERNAL USE O