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1、第八章 抗生素,Antibiotics,2,抗生素定义,某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 对宿主不会产生严重的毒性 最初统称抗菌素,随着发展,发现用途很广,现称抗生素.,3,发现,青霉素是第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得,4,发现,1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素的代谢产物。 20世纪30年代，实验室制备的青霉素提取液在临床少量应用。 40年代，英，美，德加紧研究，1941年大量用于临床。 1945年，发现头孢菌素，1962年成功应用头孢菌素，出现了第一代头孢菌素。,5,细心与协作精神的胜利,青霉素的发现始于一个现象
2、的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 A. Fleming,6,应用,1, 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 2, 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 3, 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,7,来源,生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法,8,半合成抗生素,通过结构改造 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力,9,分类,抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法 产生菌 抗菌谱 化学结构,10,化学结构分类的优点,认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性 进行结构修饰寻找新的半合成
3、抗生素， 扩大临床应用,11,主要内容,介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学 -内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素等,12,相关内容,在其他章节中介绍 抗肿瘤抗生素 抗真菌抗生素 和抗结核的抗生素 不介绍生物合成(发酵）方法,13,抗生素杀菌作用的主要机制,14,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性 2、使靶点发生改变 3、细胞特性的改变 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,第一节 -内酰胺抗生素,-Lactam Antibiotics,16,-内酰胺环,四原子环组成的-内酰胺环的抗生素,17,-内酰胺环的作用,发挥生物活性的必需基团
4、 -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大 使化学性质不稳定 易发生开环 导致失活,18,-内酰胺抗生素的分类,经典 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins）,非经典,19,非经典的-内酰胺抗生素,碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的-内酰胺（Monobactam）,20,结构特征,21,立体化学,稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类 2S、5R、6R 头孢类 6R、7R,22,X单晶衍射,苄青霉素钾的三维立体结构图象,23,一、青霉素类 二、
5、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,24,青霉素,Benzylpenicillin 苄青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盘尼西林,25,结构和化学名,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸,26,青霉素的结构特征,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,27,结构特点,母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大,28,结构特点,易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效,29,生产,用发
6、酵的方法进行制备 天然的Penicillins至少有五种,30,天然存在的青霉素,青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素N,31,性状,有机酸（pKa 2.652.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制,32,稳定性,1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 4，胺和醇,-内酰胺环上羰基和氮的未共用电子对不能共轭,所以易受亲核性和亲电性试剂的进攻而开环.N处于棱锥形的顶端,易受亲电试剂的进攻,羰基C原子易受亲核试剂的进攻.,33,强酸性,34,弱酸性,霉胺和青霉醛. 青霉二酸可进一步分解为D-青,35,碱性条件或酶,36,
7、胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯,37,注射给药,不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药,38,作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,39,细菌细胞壁结构,包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护 不因内部高渗透压而破裂,40,细菌细胞壁成分,主要成分 粘肽 网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成 在细菌细胞壁的合成中，线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽反应形成网状的细胞壁。,41,-内酰胺类抗生素的作用部位,抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应 阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡,42
8、,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。,43,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 Benzylpenicillin对G+的活性比较高,44,吸收和排出,注射给药后，能被快速吸收 以游离酸的形式经肾脏排出,45,延长作用时间的方法,与丙磺舒合用 降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间,但血药浓度不高，不用于严重感染 普鲁卡因青霉素
9、 羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin,46,临床应用,用于G+引起的全身或严重的局部感染 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等,47,过敏反应,某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,48,过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程 -内酰胺环开环、聚合,49,交叉过敏,-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇是青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基,50,青霉素的缺点,对酸不稳定 只能注射
10、给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应,51,半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物 取得 重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G- 耐酶青霉素,52,6-APA(6-氨基青霉烷酸),半合成青霉素的原料,53,半合成青霉素的合成,1，酰氯法 2，酸酐法 3，DCC法,54,1.耐酸的半合成青霉素 2.耐青霉素酶的半合成青霉素 3.广谱的半合成青霉素,55,1.耐酸的半合成青霉素,不耐酸的原因是侧链羰基氧上电子云密度过高,解决办法是降低其电子云密度,受青霉素V启发,其侧链含苯氧基,是吸电子基团,可
11、耐酸,根据同系物原理合成了一些耐酸青霉素.另外在-位引入O,N,X等电负性原子也可使青霉素耐酸.,56,2.耐酶的半合成青霉素,受三苯甲基青霉素启发,它具有较大空间位阻,阻碍酶与青霉素作用,保护-内酰胺环,据此合成了许多较大位阻的耐酶青霉素.,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,57,苯唑西林钠的研究,Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。 侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作
12、用也比较强。,58,3.广谱的半合成青霉素,头孢霉菌发酵液中分离出青霉素N,对G_作用较强,其结构中含侧链氨基,受它启发,研究了带有氨基侧链的半合成青霉素。 得到了氨苄西林,但口服效果差,在苯环对位增加羟基,得到羟氨苄西林(阿莫西林),口服有效.,59,代表药物 苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,耐酸,耐酶,可制成片剂,胶囊,粉针剂,严封,毒性很低.,60,氨苄西林钠 Ampicillin Sodium,水溶液不稳定,发生水解,酸碱可加速反应.,第一个用于临床 的广谱口服抗生素.,具-氨基 +茚三酮蓝紫色,61,阿莫西林(Amoxicillin),側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型,62,Penicillins的构效关系,63,小结,重点药物 青霉素 青霉素类的结构特点 半合成青霉素 青霉素的构效关系,
