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1、0,制药工艺用水 的设计、验证、运行和维护,1,2,1、概 述,1.1、制药工艺用水的定义 1.2、纯化水与注射用水中外药典要求对比 1.3、制药用水应用范围 1.4、 GMP对工艺用水系统的要求,3,1.1、制药工艺用水的定义,饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。 纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下
2、的规定。 灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。,4,1.2、注射用水与纯化水中外药典要求对比,纯化水检测指标中外药典对比简表,5,注射用水检测指标中外药典对比简表,6,1.3、制药工艺用水应用范围,7,1.4 GMP对制药工艺用水系统的要求,GMP 第九十六条制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。 GMP 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达 到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 GMP 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐
3、蚀；储罐的通 气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。 GMP 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水 可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。,8,GMP 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 GMP 第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。除上述之外，各附录中也有表述。 GMP 附录 1 无菌药品 第五十一条 原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还 应监测细菌内毒
4、素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。,9,2、工艺用水（纯化水、注射用水）的 设计要求,2.1、水质与水的净化技术与工艺流程。 2.2、纯化水/注射用水制备的设计要求。 2.3、纯化水/注射用水分配系统的设计要求,10,2.1、水质与水的净化 2.1.水质,水中的杂质包括： 1）电解质 2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。 4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒
5、，有机物 5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,11,前处理、脱盐、后处理,2.1.2 水的净化技术 （纯化水）,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求； 纯化水 制备系统 + 贮存分配系统,贮罐，分配，灭菌,+,12,2.1.3 水的净化技术前处理技术、脱盐技术,前处理技术采用多介质过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器软化器等技术除去悬浮粒子、色素、有机物等杂质 脱盐技术视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。,13,2.1.4水的净化技术后处理技术,紫
6、外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤,14,2.1.5 纯化水经典制 备 工 艺,15,2.1.6 水的净化技术（注射用水）,注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；,注射用水,纯化水蒸馏,+,注射用水的贮存、分配灭菌系统,16,2.2、纯化水/注射用水制备的设计要求 2.2.1 纯化水制备的设计要求 2.2.1.1 如何设计一套合适的纯化水制备系统？, 主要考虑要点 源水水质（需要连续监测，见上述） 产水水质 用水量（假定使用点的计算已经完成） 运行费用/回收率 工艺选择 消毒方式,17,2.2.1.2 什么物质影响水质？, 影响水质的主要
7、因素 颗粒物，胶体，SDI、悬浮物、三价铁离子 COD/BOD 细菌，有机物（TOC） 金属离子钙，镁，二价铁，钡，铜等等 硅 氯（游离氯，氯离子） 其它,18,2.2.1.3 产水量, 产水量的考虑（假定使用点计算已经完成） 水机产水量通常按照每天设计总用水量/每天设计制水时间 由于制药行业通常不采用备用系统，考虑到设备反洗等因素，建议每天设计制水时间为20小时，根据具体工艺选择和厂家有不同。,19,2.2.1.4 运行费用/回收率,运行费用考虑 加药、加盐、酸碱 能耗 耗材更换、零部件寿命 回收率 前处理损耗510% RO 6575% （有技术可达到90%以上） EDI 9095% 总体在
8、6570%,20,2.2.1.5,21,2.2.1.6 预处理一：过滤工艺基础,目的:去除总悬浮物(TSS),降低RO设备进水SDI值. 典型过滤设备: 多介质过滤器: 去除总悬浮物(TSS)的能力达到10微米. 每天反冲洗、正洗一次或压差达10 psi 进行反冲洗 设计要点：滤速，反洗速度 通常在过滤器前加氯，保持1ppm或以上的余氯（需要检测） 微滤/超滤膜: 用以代替多介质过滤器,可以提高RO系统的进水水质. 5微米保安过滤器: 过滤能力为每10英寸为35gpm. 压差达8psi时进行更换过滤芯.,22,2.2.1.8,23,2.2.1.9 预处理二：软化工艺,：软化器特点和注意事项:
9、阳离子树脂交换床 Na+ 交换Mg2+ & Ca2+ 可能是微生物污染源 树脂对氯有一定耐受性（进水余氯小于0.5ppm） 盐箱内可以添加少量次氯酸钠，控制余氯小于0.1ppm 软水系统需要一直处在循环中 通常采用双软化器同时运行设计，保证无停机死水 再生: 控制开采用时间型或流量型，也可以设置硬度仪来监控. 一般采用顺流再生.,24,25,2.2.1.10 预处理三：脱氯/有机物去除工艺基础,目的: 水中一定的余氯含量可以杀灭或者抑制微生物，而余氯含量高会对反渗透膜造成不可恢复的损害，所以要去除余氯。 氯和活性炭(C*)的反应: C* + HOCl - CO + H+ + Cl- C* +
10、2Cl2 + 2H2O - 4HCl + CO2 氯和亚硫酸氢钠的反应: Na2S2O5 + H2O 2Na+ + 2HSO3- Na+ + HSO3-+2H+Cl-+OCl- Na+SO4-2+3H + 2Cl,26,2.2.1.11 预处理三：活性炭过滤, 过滤过程类似多介质过滤器，滤速可高于多介质 活性炭来源：椰壳碳，果壳炭 活性炭可以考虑进行周期性热水/蒸汽消毒，或者定期更换，以抑制微生 物的繁殖或者积累 活性炭所能去除物质: 颜色和气味（吸附） 三氯甲烷(THM)（吸附） 大分子量有机物（吸附） 余氯（氧化还原反应）,27,28,2.2.1.12 预处理三：亚硫酸氢钠, 加注点应位于
11、以下设备前面: 保安过滤芯, 静态混合器, 高压泵. 加注量: 4-6倍进水氯浓度. 10-16倍进水氯胺浓度. 同时可抑制来自活性炭过滤器的微生物. 通过ORP仪表或氯仪表来检测水中氯含量.,29,2.2.1.13,30,31,32,2.2.1.14 脱盐处理二：连续电脱盐技术EDI,EDI是技术上革新的脱盐工艺，它使用： 离子交换树脂 离子交换膜 电 可以85度热水消毒 离子从产水（淡水）室转移到排水（浓水）室 取代了传统的离子交换混床 主要优点 不需要酸碱再生，无大量废水排放，安全环保，节省占地面积,33,34,2.2.1.15 其它工艺技术,UF/超滤 双级反渗透 UV紫外线灯 脱气膜
12、 高回收率技术,35,2.2.1.16 纯化水系统常见消毒方式,化学品消毒（氯，双氧水） 热水消毒RO/EDI，软水器（如果有必要） 热水/蒸汽消毒活性炭,36,2.2.1.17 纯水制备系统的GMP考虑总结,关键点需要设置取样，取样排放考虑空气隔断 设计上尽量避免死水产生，考虑低点能够排放 采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循环无死水 定期消毒（化学消毒，热水消毒） RO之后采用卫生级管道管件以及卫生级仪表 EDI产水需要考虑循环 纯水系统如果长期内循环，需要考虑水温冷却装置 书面的制作、清洁和维护的程序 维护和清洗等的记录,37,2.2.2、 注射用水制备系统设计要求,内螺旋多效蒸馏水机
13、,38,2.2.2.1多效蒸馏水机,1、概述： 多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统有38 效,每效包括一个蒸发器,一个分离装置和一个预热器。 在一个多效蒸馏设备中，经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸汽都是用于加热原料水，并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽，纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程当中，只有第一效蒸发器需要外部热源加热，经最后一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用水的冷凝是用外部冷却介质冷却的，所以在能源节约方面效果非常明显，效数越多节能效果越好。 2、工作原理图：动画多效蒸馏水
14、机原理.exe,39,多效蒸馏水机原理图,40,2.2.2.2 公用系统要求,一般需要 38 bar 的工业蒸汽 冷却水的温度一般为416,为了防止冷凝器结垢堵塞,通常情况下至少要使用软水作为冷却水;冷却水经过换热后水温会升至6570; 工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而有很大的变化; 用于控制系统压缩空气的压力一般为 5.58 bar; 注射水的产水温度通常在9599,产水温度可以在控制程序里 设置,通过冷却水来调节; 不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。,41,2.2.2.3 蒸发器,原理：多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”使原料水生成蒸汽,同时将纯蒸汽冷凝成注射
15、用水。其核心部分为分离结构,如下图所示:,42,2.2.2.4预热器,原理： 蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水,来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的,经过冷凝器的原料水温度在80以上,这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后入蒸发器蒸发,43,2.2.2.5冷凝器,原理： 冷凝器内部是列管多导程结构,原料水经过管程后进入预热器,末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热,产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器,再从注射用水总出口流入储罐进行储存。 通常在冷凝器的上
16、部安装一个0.22m 的呼吸器,呼吸器是防止停机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备;它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。,44,2.2.2.6 注射用水系统建造材料要求,凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用316L 或其他与之性能相符的材料; 密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质,如硅胶或EPDM(三元乙丙橡胶);如应用在 耐高温的场合,可采用PTFE(聚四氟乙烯)或PTFE 与EPDM 的合成材质。,45,2.2.2.7 注射用水系统表面要求,凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理,其优点是: 光洁度可以做到小于 0.25m,表面形成氧化膜,提高抗腐蚀能力; 提高系统运行
