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1、,杨静 2014年抗感染药物临床药师,2,汇报提纲,药学部,3,喹诺酮类药物 Quinolones,杀菌作用机制： 通过作用于G-的DNA回旋酶A亚基， 干 扰细菌DNA的复制和转录。 作用于G+的拓扑异构酶IV,干扰细菌DNA 的复制。 其他可能机制：诱导菌体DNA的sos修复 使DNA错误复制致菌体死亡；高浓度药物 可抑制细菌RNA及蛋白质的合成；抗生素 后效应。 体内代谢过程： 口服吸收良好。 药物的血浆蛋白结合率较低（约40%，莫西沙星54%，加雷沙星80%）。体内分布广：在肺、肾、前列腺、尿液、胆汁等组织中药物含量均高于血药浓度，但脑脊液、骨组织和前列腺液中药物浓度低于血药浓度，还可
2、分布到泪腺、唾液腺、泌尿生殖系统和呼吸道粘膜。 代谢：多数药物都通过肝肾消除两种方式，培氟沙星主要通过肝脏代谢并通过胆汁排泄；氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星，约80%以上以原形经肾排泄。,药学部,药学部,4,喹诺酮类药物 Quinolones,流行性脑脊髓膜炎鼻咽部带菌者的根除治疗,第二代在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用,第三代抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等 G+、厌氧菌、支原体、衣原体也有抗菌 作用，对一些G-的抗菌作用则进一步加强。,第四代对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌 氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型 病原体如肺炎支原体、肺炎
3、衣原体、军团 菌以及结核分枝杆菌的作用增强。,腹腔、胆道及盆腔感染，与抗厌氧菌药物合用,5,喹诺酮类药物 Quinolones,禁用于喹诺酮类药物过 敏者（首次用药时警惕喉 部水肿，过敏性 休克）,禁用于孕妇及哺乳期妇女 怀孕用药分级C 推测可通过乳汁分泌),不宜用于有精神病或癫痫病史者。 （原有中枢神经系统疾患者，例如癫痫 及癫痫病史者均应避免应用，有指征时 需仔细权衡利弊后应用。 糖尿病患者慎用。,禁忌症,药学部,药学部,6,喹诺酮类药物 Quinolones,胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，一般可耐受,光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂， 脱落。发生率依次为司帕沙星、
4、洛美沙星、氟罗沙星依诺 沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星=加替沙星。,类型,主要表现,2、中枢神经系统毒性,轻症者表现为失眠、头昏、头痛，重症者可出现精神异常、抽搐、惊厥等。发生率依次为氟罗沙星诺氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。,1、胃肠道反应,3、光敏反应（光毒性）,4、心脏毒性（cardiotoxicity）,罕见但后果严重。可见QT间期延长、尖端扭转型型室性心动过速，室颤等。发生率依次为：司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星。,5、软骨损害,药物的C3羧基及C4羰基与软骨组织中的Mg2+形成络合物， 并沉积于关节软骨，造成局部镁离子缺乏而致软骨损伤。 临床研究发现儿童
5、用药后可出现关节痛和关节水肿。,其他有跟腱炎、肌腱断裂（老年患者及运动员）、肝毒性、过敏反应，替马沙星综合征等。,喹诺酮类药物 Quinolones,国家药品不良反应信息通报（第58期） 关注氟喹诺酮类药品的严重不良反应（2013年11月） （一）重症肌无力加重： 所有氟喹诺酮类药品都有神经肌肉阻断活性并可能加剧重症肌无力患者肌无力症状。重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药品可能导致死亡或需要辅助呼吸，重症肌无力患者应慎用此类药品。 （二）可能不可逆转的周围神经病变：出现周围神经病变的症状，如疼痛、灼烧感、刺痛感、麻木感、和/或虚弱或其他感觉方面的改变如轻触感、疼痛感、温度感觉、位置感觉和震动感觉等
6、应停用氟喹诺酮。 （三）影响糖尿病患者的血糖控制水平：不同的氟喹诺酮类药品发生低血糖的风险会有所不同。加替沙星、莫西沙星。 国家药品不良反应监测年度报告（2013年） 喹诺酮类居2013年抗感染药物严重报告中类别排名第三位；其中左氧氟沙星位于严重报告数量排名前十位的品种的第二位。,8,喹诺酮类药物 Quinolones,药学部,9,喹诺酮类药物 Quinolones,参考资料 医院细菌药敏实验 世卫组织首份全球抗生素耐药报告 中国CHINET细菌耐药性监测 抗菌素耐药：全球监测报告中指出： 氟喹诺酮类药物是最广泛用于治疗大肠杆菌引起的尿道感染的抗菌药物之一，但对这种药物的耐药性非常广泛。这种药
7、物最初在19世纪80年代开始采用时，耐药性几乎为零。今天，在世界上许多地方的国家中，这种治疗现在对半数以上的患者无效。 世卫组织非洲区域、美洲区域、东地中海区域、东南亚区域、西太平洋区域：大肠杆菌对第三代头孢菌素和氟喹诺酮类药物有显著耐药性。,特点：喹诺酮类药物与其他类别的抗菌药无交叉耐药,本类间有交叉耐药性。常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿等。 氟喹诺酮类药物近年耐药性不断增高,药学部,喹诺酮类药物 Quinolones,10,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率97%，对环丙沙星敏感率仅为38.2%。,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,敏感率(%),药学部,克雷伯菌属对环丙沙星
8、的敏感率为68.4%。,敏感率(%),喹诺酮类药物 Quinolones,11,临床分离的非发酵菌对环丙沙星的敏感率为55%,敏感率(%),2012年中国CHINET细菌耐药性监测,铜绿假单胞菌对环丙沙星的敏感率为75.2%,敏感率(%),药学部,药学部,喹诺酮类药物 Quinolones,12,与MSSA相比，MRSA对左氧氟沙星敏感率仅为17.8%,敏感率(%),2012年中国CHINET细菌耐药性监测,与MSCNS相比，MRCNS对大多数药物的敏感率明显下降,敏感率(%),喹诺酮类药物 Quinolones,13,左氧氟沙星对屎肠球菌的敏感率低,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,
9、敏感率(%),药学部,链球菌对红霉素和克林霉素的耐药率高,药学部,14,喹诺酮类药物 Quinolones,20世纪90年代后第四代,20世纪70年代第三代,1973：第二代,1962：第一代,萘啶酸,吡哌酸,氟喹诺酮类,莫西沙星、加替沙星 吉米沙星、加雷沙星,以4-喹诺酮为基本结构合成.C6引入氟同时C7引入哌嗪基后药物与靶点亲和力及抗菌活性提高，抗菌谱扩大。再于N1引入环丙基后药物对G+/衣原体/支原体活性进一步增强。,C6脱去氟且C8引入二氟甲基的加雷沙星对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体菌具有良好活性。-新一代氟喹诺酮类。,药学部,喹诺酮类药物 Quinolones,15,我国上市的
10、氟喹诺酮类药品包括诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、芦氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、司氟沙星、吉米沙星等。,药学部,喹诺酮类药物 Quinolones,第二代代表药物：吡哌酸 概述：口服部分吸收，t1/2为3-3.5h，服药后12小时血药浓度达峰值。 除脑脊液外组织分布广，少量在体内代谢，给药后24小时自尿液排出给药 量的58%68%，约20%自粪便排泄。 适应症：用于敏感菌革兰阴性杆菌所致的尿路感染、细菌性肠道感染。 用法用量：片剂：口服 成人一次0.5g(2片) 一日12g(4片8片) 注意事项：本品可与
11、饮食同服，以减少胃肠道反应。,药学部,喹诺酮类药物 Quinolones,17,概述：第一个用于临床的氟喹诺酮类药物，口服生物利用度偏低，t1/2为3.5- 5小时，吸收后约30%以原形经肾排泄。对G-如大肠埃希菌、志贺菌、肠杆菌科、 弯曲菌、沙门菌和奈瑟菌极为有效。大多数厌氧菌对其耐药。对衣原体、支原体、 军团菌、分枝杆菌无效。 适应症：适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及 其他沙门菌感染。也可用于治疗皮肤和眼部感染。 用法用量：例如：诺氟沙星胶囊 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染： 一次400mg（4粒），一日2次，疗程3日。 其他病原
12、菌所致的单纯性尿路感染、剂量同上，疗程7-10日。 复杂性尿路感染、剂量同上，疗程10-21日。 单纯性淋球菌性尿道炎、单次800-1200mg（812粒）。 急性及慢性前列腺炎：一次400mg（4粒），一日2次，疗程28日。 肠道感染：一次300400mg(34粒)，一日2次，疗程57日。 伤寒沙门菌感染：一日8001200mg（8-12粒），分2-3次服用，疗程1421日。 注意事项：空腹服用 ，并同时饮水250ml。,18,喹诺酮类药物 Quinolones,18,概述：口服生物利用度约70%，Vd值大，组织穿透力强，分布广泛，T1/2为3-5小时。 口服与静脉滴注时原形药物由尿中排出量
13、分别为29%-44%与45%-60%。静脉给药 约1小时后达血药浓度峰值体外抑菌实验中该药对铜绿、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌 等抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。多数厌氧菌对其不敏感，但一些对氨基糖苷类或第三 代头孢耐药的菌株对环丙沙星仍敏感。 适应症：用于敏感菌引起的： 泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟 菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)。 呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。 （不宜用于社区获得性呼吸道感染）。 胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶 血弧菌等所致。 伤寒。 骨和关节感染。 皮肤软
14、组织感染。 败血症等全身感染。,喹诺酮类药物 Quinolones,19,用法用量： 一、注射剂：乳酸环丙沙星注射液（100ml：0.2g） 对任何病人，使用剂量应根据感染的程度和性质，病原菌的敏感性，患者机体抵抗能力以及肝功能来确定。 成人一般用量一次0.1-0.2g，每12小时静脉滴注1次，每0.2g滴注时间至少在30分钟以上，严重感染或铜绿假单胞菌感染可加大剂量至一次0.4g，一天2-3次。 疗程视感染程度而定。通常治疗持续7-14天，一般在感染症状消失后还应继续使用至少2天。 尿路感染：急性单纯性下尿路感染5-7日；复杂性尿路感染7-14日； 肺炎和皮肤软组织感染：7-14日；肠道感染
15、：5-7日； 骨和关节感染：4-6周或更长；伤寒：10-14日。 二、口服剂型：盐酸环丙沙星片 成人常用量：一日0.51.5g，分23次。 骨和关节感染：一日11.5g，分23次，疗程46周或更长。 肺炎和皮肤软组织感染：一日11.5g，分23次，疗程714日。,喹诺酮类药物 Quinolones,20,肠道感染：一日1g，分2次，疗程57日。 伤寒：一日1.5g，分23次，疗程1014日。 尿路感染：急性单纯性下尿路感染，一日0.5g， 分2次服，疗程57日；复杂性尿路感染，一 日1g，分2次，疗程714日。 单纯性淋病：单次口服0.5g。 注意事项： 警惕治疗中如发现严重长期腹泻，这可能是
16、严重胃肠道疾病伪膜性肠炎。一些病例在初次用药即可出现喉头水肿、呼吸困难、过敏性休克，应立即给予抗休克治疗。肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。肝功能减退时，可减少药物清除，使血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。 口服剂宜空腹服用，食物虽可延迟其吸收，但其总吸收量（生物利用度）未见减少，故也可于餐后服用，以减少胃肠道反应；服用时宜同时饮水250ml。,药学部,21,喹诺酮类药物 Quinolones,21,概述：口服生物利用度接近100%，t1/2为5-7小时，85%药物以原形由尿排泄。抗菌活性为氧氟沙星2倍。对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体的体外抗菌活性优于环丙沙星。对铜绿活性低于环丙沙星但可用于治疗。 适应症： 适用于敏感细菌所引起的下列中、重度感染 呼吸系统感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、弥漫性细支气管炎、支气管扩张合并感染、肺炎； 泌尿系统感染：肾盂肾炎、复杂性尿
