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1、动脉粥样硬化的研究进展 中国医学科学院阜外心血管病医院 惠汝太 Email: Huirutaisglab.org www.sglab.org,刺 激,细胞吸附,巨噬细胞、泡沫细胞,脂肪纹,动脉粥样硬化,斑 块,斑块破裂,14个成员, 5个顾问, 3个工作人员, 22名评阅人, 28个学术组织，11个联邦政府 （ 39 个组织) 阅读1110篇文献成果ATPIII NCEP,ATPIII -近两年进展：,一， 动脉硬化的危险因素 Lp(a)：升高，提高了CHD的危险，为何ATPIII未列为常 规： a:前瞻性研究结果尚未完全证实Lp(a)的独立 CHD 预测作用， b:非裔美国人Lp(a)高于白
2、人，但黑人中 Lp(a)与冠心病的关系未被证实。 c:测定方法不统一 ATPIII建议应存在下列情形应查Lp(a)： a:无传统危险因素 b:有早发冠心病家族史 c:有家族性高胆固醇家族史者（杂合 1/500）,5. 小密LDL： 是否能成为CHD的独立危险因素，但常常合并代谢综合症，是CHD的高危险因素。 小密LDL: 50% 治疗： 1. 生活方式 2. 若合并低HDL, 高TG, 应给药物 治疗（烟酸或贝特类）。,6 . 同型半胱氨酸（CHD独立危险因素，脑中风）CDC2004年已肯定， 政 府硬性规定面粉中加叶酸。 为何目前仍不列为常规：一级预防的指标（中国）。 1.）机制不明，与CH
3、D的 强度，密切程度不强（与脑中风). 2.）Clinical trial结果尚未结束. 3.）美国人高同型半胱氨酸比率低（9），中国高14%- 20%. CHD家族史者升高，则同时测B12, 若B12正常，给叶酸纠正.,7. 凝血系统：纤维蛋白原，VII因子，PAI-1，t-PA，vW因子，V因子 （中国人极少）与血栓形成有关，蛋白C，ATIII 为何不列为常规：1.关联强度：不强 2.无很多治疗方法 3.无clinical trial 4.测定方法不统一,高敏C反应蛋白（吸烟使其升高）斑块破裂 2) CMV/肺炎衣原体：IgG/IgM,8. 炎症因子,11.代谢综合征 NECP标准 至少有
4、下列三种 1.腹部肥胖 腰围:男102cm(40in) 女 88cm(35in) 2.甘油三酯 150mg/dl(1.7mmol/L) 3. HDL-C 男 40mg%(1.mmol/L 女 45mg%(1.1mmol/L) 4. 血压 130/85 mmHg 5. 空腹血糖 110 mg%,WHO标准 胰岛素抵抗，及或糖耐量异常 （血糖 7.8 mmol/L,140mg/dl) 并存至少下列两个因素： 腹肥胖 腰/臀比: 男 0.90 及或BMI 30 女 0.85 2. 甘油三酯 150mg/dl(1.7mmol/L) 3。HDL-C 男 35mg%(0.9 ） 女 39 mg%(1.0
5、） 4. 血压 140/90 mmHg 5. 尿微白蛋白 ：20mg/min 或微白蛋白/肌酐比30mg/克,12，ABI（踝 臂指数）：正常0.90 Ankle-brachial Index,大血管周围血管疾病治疗 规律锻炼；饮食；药物治疗；改善血脂（6-12月之内） 戒烟；正常血压；控制血糖； 抗血栓。 用药 Cilostazol(Otsuka America Pharmaceuticals Inc.) （西拉他唑） 巡能泰（已酮可可碱 400mg Bid） Aspirin 50-325mg qd Clopidogrel 75mg qd Ticlopidine 250mg Bid(血象)
6、PGE1 转基因,二，硬冠心病指标：心梗，冠心病死亡 软冠心病指标：心绞痛 冠心病同等危险因素： 1. 其它类型的临床动脉硬化疾病， 1) 周围动脉疾病（ABI0.9，年冠心病死亡率2.9%）， 2) 颈动脉IMT75%(年龄 性别)合并TIA, 脑中风, 年冠心病事件8.3%， 3) 腹主动脉夹层：年死亡率1.9%， 2糖尿病：超重、肥胖、代谢综合征, 腰围,治疗有效， 310年冠心病危险20%（心梗、冠心病死亡）。,三、动脉硬化急症并发症：,1, 心脏破裂（占心梗病人死因的5%-31%） 扩张：弹力纤维降解所致 2, 主动脉夹层破裂：胶原分解 3, 脑血管破裂 无法预料；致命性；能用的治疗
7、方法有限；因此，高危病人、预防十分重要。,正常状态,心血管系统蛋白酶抑制剂占优势 ，弹力与胶原纤维不被消化。 正常动脉：PAI-1/TIMPPA/MMPs 动脉硬化：PA/MMPPAI-1/TIMPs,斑块中的WBC, 巨噬细胞,u-PA(+),PAI-1(-),斑块不稳定的危险因素： 脂质入量 ox-LDL 细胞因子 血流动力学刺激 炎症感染（IL6，CRP，TNF，纤维蛋白原） Tehascin-C高表达,临床表现：血浆HDL极度低，巨噬细胞储积大量胆固醇。 病因：1999年发现，ABC-A1基因，编码转 运体家族的一个ATP结合盒成员。把 胆固醇从细胞内转运到HDL载体，由 于ABC-A
8、1突变，造成HDL表达极低。,ABC-A1,PPAR-peroxisome proliferator-activated receptor, 过氧化体增殖物激活型受体 在内皮、VSMC表达： 调节脂肪酸的-氧化与摄取，导致apoAI, HDL。 是贝特类降脂药的作用靶点（agonist） 减少富含TG的脂蛋白、升高HDL、抗血管炎症。,PPAR, ,Rosuvastatin 510mg/d (10mg-40mg) Crestor-AstraZeneca， 超级他汀 不通过Cyp450 3A4代谢（如普伐他汀）， 半衰期长20h（如阿乐）降LDL65，降TG，升 HDL。安全，耐受好。 Ezet
9、imibe：仅抑制胆固醇的吸收，不影响胆固醇的吸收,四、治疗：,特 殊 高 脂 血 病 的 治 疗,心 血 管 病 基 因 治 疗,中 国 医 学 科 学 院 阜 外 医 院 惠汝太 MD PhD,一、历史回顾,1963年 Joshua Lederberg 在“自然”杂志上对基因治疗进 行了描述 ； 1989年 Rosenberg首先尝试了人体基因治疗(5个晚期黑 色素瘤病人_N. Eng J. Med.)； 1990年 9月14日，FDA正式批准腺苷脱氨酶缺乏(ADA) 转基因治疗； 到2004年1月份为止，全世界24个国家918个基因治疗的 临床实验，牵涉到4000多个病人。,二、坎坷的经
10、历,1，1999年，18岁的Jesse Gelsinger患鸟氨酸转氨甲酰化酶缺乏，用人腺病毒5型载体(去掉E1、E4)，1999年9月17日导致 Gelsinger 死亡，2000年1月，FDA下令暂停此项试验，给基因治疗泼了一盆冷水。 VEGF临床试验失败，Genetech股票大跌, 波士顿某位医生 受到全国巨大压力，急性心肌梗塞猝死 。,2， 2000年，法国报告转基因成功治疗罕见X染色体相关的严重的复合免疫缺陷。 2002年就发现，10个被治疗的儿童中有两个发生白血病样临床表现 逆转录病毒载体整合到LMO2原癌基因增强子，导致过度表达LMO2所致。,三、基因治疗到底有无希望,1.目前尚
11、无治疗方法的癌症； 2.虽有治疗方法，但疗效不满意； 3.蛋白质纯化条件严格，昂贵，目前尚无满意的蛋白质可供应用。,为此，美国基因治疗协会（ASGT）与欧洲基因治疗协会（ESGT）在自然杂志发表了他们的意见：,The field of gene therapy is working to develop new and better methods to treat a variety of severe disorders, including genetic diseases such as hemophilia and severe combined immunodeficiency (
12、SCID) and also cancer and AIDS.,The clear-cut therapeutic benefits seen in recent clinical trials of gene therapy for XSCID and ADA-deficient SCID warrant judicious consideration of the benefits and risks of this approach compared to imperfect alternatives, such as haplo-identical hematopoietic stem
13、 cell transplantation.,靶疾病,癌：66（608个） 遗传性单基因病：9.8（90个） 血管病：8.3（76个） 感染：6.5（60个） 其他：2.6（24个） 基因标记：5.8（53） 健康志愿者：0.8（7）,五大洲24个国家,美国： 66 欧洲： 27 东欧： 少量 澳大利亚：12 加拿大： 12 日本： 10 荷兰： 6 西班牙： 3 中国： 3 芬兰： 3 ,其中: 英国： 11% 德国： 6 瑞士： 3.7% 法国： 2 比利时: 1.6% 意大利：1.1%,波兰： 3 捷克： 1 奥地利：1 以色列：1 新加坡：1 新西兰：1 瑞典： 1 埃及： 1 墨西哥
14、：1 南非： 1 ,1.肥厚型心肌病 2.原发性肺动脉高压 3.单基因高血压 4.扩张型心肌病 5.LQT 6.Brugada 7.Marfans,动脉硬化血管并发症：,周围动脉病(糖尿病) 冠状动脉病：缺血，再狭窄 静脉溃疡 心脏移植冠状动脉病 新血管（占67/76, 心脏，下肢） 心肌保护 再生，修复，防止再狭窄 对抗危险因素 FGF, VEGF, PDGF,基因治疗周围血管病:,第一个心血管病的基因治疗 5001000人/100万人/年（65万 130万/年）； 病变较广泛，不适合手术治疗，介入治疗受限。 1994年，用VEGF治疗周围动脉病下肢严重缺血 （Tufts大学）。,为何仍用转
15、基因治疗？ 药物,动脉硬化 抗血小板 保护内皮 cilostazol 100mgBid 基因治疗（由于目前没有好的蛋白可被临 床用，转基因治疗仍不适为一个选择。）,判断疗效指标：,内皮功能：对乙酰胆碱或硝苷反应 峰步行时间 症状（疼）、步行时间 溃疡大小 转基因产物（蛋白）的血浓度,副作用：,炎症反应 局部水肿 肿瘤 血管瘤 转基因治疗周围动脉病（用HGF可能更有 效） 美国：进入期临床试验 日本：进入期，预备2005年正式上市。,基因治疗冠心病 传统治疗无效的冠心病心绞痛（包括架桥或PTCA后仍疼）。,开胸（心肌内注射HGF plasmid DNA） 导管送入冠状动脉内 VEGF165FGF HGF 通过TGF-抑制胶原合成， 通过MMP-1， uPA 促使胶原降解 治疗心肌病纤维化。,基因治疗再狭窄 （VSMC 增生迁移内膜增后）,抗癌基因 P53 抑制细胞进入分裂状态 P21 非磷酸化的Rb（retinoblastoma视网膜母细胞瘤）抑制细胞增生周期 iNOs 基因 促进内皮生长（VEGF HGF） 问题：缺乏对照病人较少 VEGF-血管漏,反义 ribozymes: 降解RNA 破译（decoding）法：双链DNA短片与转录因子结合，改变基因转录。 破译候选基因 E2F(Dzau, FDA批准，治静脉桥内膜增生) cyclin A cdk 2
