恶性肿瘤的综合治(12)课件

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1、恶性肿瘤的综合治疗,(12),正确认识癌肿,癌细胞特征的研究,失控的自身复制 激活侵袭转移 基因组不稳定和突变 对免疫损伤逃避 持续传导增殖信号 癌相关炎症 抵抗细胞死亡 诱导血管生成 逃避生长抑制因子 肿瘤干细胞(TSC/CSC) 能量代谢方式改变 (G0/多分化/高增殖/易转移/多耐药/抗放) *Hanahan和Weinberg细胞2000和2011; Mantovani自然2009,肿瘤干细胞(CSC/TSC)的研究,肿瘤干细胞（ Cancer Stem Cell ,CSC/TSC）的概念于2001年被正式提出。近年来CSC学说受到越来越多人的关注，并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝

2、癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展和转移的基础,是肿瘤无法从根本上治愈的主要因素。,CSC重要特征,自我更新的能力。 通过（不对称分裂）保持分化为前体细胞的能力。 多分化潜能（异质性）。 产生不同分化程度的子代肿瘤细胞。从而形成组织病理学各异的肿瘤。 高增值能力。 大量实验表明，CSC/TSC比普通肿瘤细胞具有更高的增力。 CSC数目只占肿瘤细胞的极少部分，但成瘤能力较普通肿瘤细胞大数百倍以上 。 耐药、抗放。 多药耐药（multidrug resistance， MDR）是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。肿瘤干细胞细胞膜上多数表达ABC

3、转运体家族膜蛋白。多为G0。 由于CSC内活性氧成分低,又多为G0,故比非干癌细胞有更强的辐射抗性,具有更强的DNA修复能力。,csc 基因突变 csc 基因突变 csc 基因突变 ,肿瘤干细胞的不对称分裂,肿瘤内的细胞的异质性, 普通肿瘤细胞； 肿瘤干细胞,各期癌在体内存在形式及特点的研究,早期原发癌 进展期癌 LN 转移癌 基 诱导血管生成 基 侵袭转移 CTC CSC 因 对免疫逃逸 因 (分化程度) (癌栓) (微环境) 突 突 (18g)数百万/d 免疫/血供 变 变 临床特点: 一般无转移 多有癌扩散 CTC难存活 死亡,休眠 (多可能治愈) (无法根本治愈) (防转主战场) (m

4、:1/数亿) 治疗要点: 手术为主 必须综合治疗 化+活血化瘀/抗凝+免疫,癌症只是一种慢性病,1.转化和形成过程缓慢：最快需5年，通常在1020年，有的甚至更长。全基因组测序研究揭示：胰腺癌从基因突变至肿瘤发生形成无转移的原发灶约11.73.1年,进步基因突变导致肿瘤获得转移能力约6.83.4年,有转移能力到病人死亡约2.71.2年(Yachida等Nature2010) 。 2.虽然许多中晚期癌症不能根本治愈,但现代癌症治疗技术已有飞跃进展,晚期癌症已有众多药物可供选择,微创技术,个体化综合治疗,使大部分晚期癌症患者也可存活多年。至2011年美国癌症病人的5年生存率已达75%。 3.在20

5、06年，WHO正式公布，把癌症分入慢性病范畴。,癌肿治疗的新理念,肿瘤专家对癌肿治疗的反思,肝癌专家汤钊猷院士:20年前,一位高干患了肺癌,他请肿瘤医院治疗,3个月后患者出院向他告辞,经过放化疗,X片上已看不到肿瘤了,但病人脸色灰暗,神态疲惫,目光无神,头发掉光。3个月后家属打电话给他,说已死于全身转移。 湖北中医学院徐泽教授:用10年时间,分析上万例肿瘤治疗资料发现:很多病人,手术做得很满意,术后不久发生癌转移;不少病人,放、化疗达到CR.PR,不久又出现新转移灶;有些病人边放化疗边出现新转移灶。90%以上患者死于全身转移。,癌肿治疗理念在反思中进展,“靶向”即精准杀肿瘤,不/少损伤机体,靶

6、向类型 靶点 实施方法 1.组织靶向 肿瘤/所在 微创,介入,射频,冷冻,粒子, 器官组织 组织间化疗; 2.细胞靶向 肿瘤细胞 细胞因子诱导/激活免疫杀 伤细胞:LAK,CIK,NK, 3分子靶向 肿瘤细胞内 大分子:单抗 特殊蛋白分 小分子:TKL(酪氨酸酶抑 子 制剂),“控制”即避免过度治疗,恶性肿瘤的致命特点就是侵袭和转移。有人统计,我国癌症初诊时,80%为中晚期,转移率即有60%以上。 大量临床研究证明:对不能根本治愈的患者,依“消灭肿瘤”为目标的治疗常导致过度治疗或促进转移;而依“控制肿瘤侵袭转移”为目标则反能延长生存,提高生活质量。 1.减瘤负荷: 肿瘤越大,每天进入血循环的癌

7、细胞就越多;对机体免疫的抑制也越明显。(选择少损伤机体的方法:术式小;精确放/介入化/微创) 2.提高免疫: 如果机体免疫功能良好,进入血循环的癌细胞99.9%以上可被免疫系统消灭。 (生物/中医调理机体免疫) 3.转化治疗: 分子靶向治疗可诱导改造癌细胞,使成慢性病。(根据分子学检测) 。,中科院肿瘤所程书钧院士谈 肿瘤治疗理念,肿瘤是一个全身性疾病,因此当前的治疗理念应从“治疗患者的肿瘤”过渡到“治疗带有肿瘤的患者” 。 “带瘤生存”即患者与其肿瘤和谐共存也将是肿瘤治疗的一大趋势。中医在肿瘤防治中大有可为。,老年癌症患者的治疗,现代临床研究发现,癌变是衰老过程中难以避免的现象,欧美国家资料

8、揭示,75岁以上死于心脏病、糖尿病等患者的屍检中,竟有2548%患者体内发现癌肿,且生前沒有癌肿相关症状。 研究还发现,年龄越大肿瘤的自然发展就越慢，威胁和危害就越小。让某些老年患者与癌“和平共处”，“带癌生存”是现代医学治癌观念的一种根本转变。 对高龄患者,不适宜的手术或放、化疗反会促使病情恶化。2012 ASCO一项研究评估了70岁以上化疗患者,结果发现, 进展期疾病、低营养评分、活动能力差可预测化疗6个月的死亡风险。 上海中医学大学何裕民教授报告,两百多例70岁以上老年患者中，仅以中药零毒抑癌与温和疗法为主，近四成以上患者比较健康地度过4年以上 。,癌肿治疗的思路,癌症治疗失败主要原因,

9、大量资料分析,恶性肿瘤治疗失败的原因主要有三: 1.局部治疗不彻底及局部复发; 2.远处转移(是癌症死亡的85%95%原因); 3.机体免疫功能降低(营养;心理;手、放、化损伤;肿瘤释放免疫抑制因子等) 。,肿瘤治疗进入了综合治疗时代,综合治疗（multimodality therapy）的定义： 综合治疗就是根据病人机体状况、肿瘤的病理类型、临床 分期和发展趋势，科学、合理、有计划地应用现有的手术、 放疗、化疗、生物治疗、中医治疗等手段，以期大幅度地 提高肿瘤病人治愈率，延长生存期，提高生活质量。 肿瘤治疗中的主要矛盾：,多学科个体化诊疗,1.患者的机体状况(年龄、营养、活动能力、免疫):

10、70以上老年器官老化,对治疗耐受差; 体质差(KPS2)化疗应慎重。 2.肿瘤的分期(体内肿瘤可能的存在形式): 早期手术为主; 进展期后必须综合治疗。 3.肿瘤的病理类型(恶性程度,分子学分层) 异质性是许多恶性肿瘤的重要特征, “同病同治”应转变。分子学分层为制定精确的个体化方案、选择化疗药物和应用靶向药物提供依据(BC)。,分子靶向治疗（转化癌细胞）,分子靶向治疗可改变癌细胞的恶性程度,有希望把癌症变成慢性病: 分子靶向药通过作用于癌细胞内某些特殊蛋白分子而阻断癌细胞特定信号通路(如EGFR-TKL)诱导凋亡或改变癌周环境(Bev)而改变其侵袭和转移。 但适合接受靶向药物治疗的患者只有少

11、部份;另外,因癌症是多基因病变,针对某单一基因的靶向药对病人生命的延长大多只几个月至2年,而且也有新的突变耐药。ASCO有研究认为,目前应把其看成现有治疗的补充,而不是代替。期待有针对多靶点的药物或更多靶向药物综合针对多个基因靶点。 目前还不能动摇手术、放、化的基石地位。,多学科的手术治疗,外科手术的得与失,对早期的癌,手术是最有可能治愈的手段。 但“手术是除肿瘤自身以外对患者的另一种伤害”,中晚期癌,手术确能促进癌转移: 1.动物实验证明:荷瘤动物姑息切除组和未手术比较,VEGF和MMP2明显高于未手术。 生物医学-癌症2010 2.患者年老、全身状况差、大手术的创伤导致术后机体免疫功能下降

12、。 3.术中术后输血.止血药有利CTC形成癌栓附壁。 手术做得很大,又切不干净的“根治”方式无益有害!,手术治疗的原则 当代肿瘤外科已进入多学科诊疗和控制创伤时代,围手术的综合治疗方案,肿瘤外科学的内涵: 首先是肿瘤学,其次才是外科学 手术前后,应根据多学科诊疗原则认真评估患者复发转移的可能性,制定个体化方案。 1.早期:对切除标本行严格病理/分子学检测,评估患者复发转移的可能性,确定个体化方案。 2.进展期:肿瘤(有CTC),术后必须个体化化疗+免疫治疗,以防术后复发转移。 3.局部晚期:肿瘤(有局侵/CTC)拟手术者,应先术前新辅助化/放疗减少术中播散和增加切除率。 4.术中局部癌细胞播散

13、:术中/后胸/腹腔热灌注化疗。,治疗前C T2N2M0,治疗前穿剌病理确诊为鳞癌,GP方案新辅助化疗2疗程后,术中粒子植入,术后继续GP方案,多学科的放疗,放射治疗的利和弊,放疗也是局部治疗,用于治疗癌症已1个世纪,对肿瘤的治疗地位是肯定的。特别近年发展的精确放疗,可进步提高靶区剂量,减少并发症。 普通癌细胞:放疗只对处于敏感周期的癌细胞(M,G2)杀灭,而对不敏感周期(S,G1)及乏氧细胞杀伤力差。 癌干细胞(TSC/CSC):胞内活性氧成分低,常为G0,故比普通癌细胞具有更强的辐射抗性,具有更强的DNA修复能力。 美国加州大学旧金山分校强森综合癌症中心放射肿瘤科的研究人员第一次报道放射疗法

14、尽管在每次治疗期间杀死肿瘤细胞，但有时能将普通癌细胞转变为CSC (BC)。在1949年Kaplan就发现肿瘤放疗后肺转移反而增加,此后不断有类似报导,当时不知何因。近年分子学研究发现是放射线导致一些基因改变所致。癌症基因治疗2011. 研究揭示,根治性放疗后,原病灶病理检查证实:60%以上病灶中仍有残癌存在。残癌侵袭转移潜能更强。可能是放疗后期迅速复发转移的重要原因。,提高放疗的敏感性和疗效的方法,1.同期放化疗: 某些化疗药(如铂,VP16,MMC,ADM,5Fu,紫杉醇等)有放射增敏作用, 这些药与放射同时使用时, 对肿瘤细胞DNA的损伤在分子水平起到相乘作用。并能同时对放射野外的微转移灶进行治疗。 2.与靶向药联合: 头颈部鳞癌(SCCHN)的EGFR表达率高达95%100% 。西妥昔联合放疗,5年OS不仅显著提高(45.6%)且未增3级以上粘膜炎及吞咽困难。Bonner研究。 3.与热疗联合。 4.精确放疗。,放射与加温生物学作用比较,热疗合并放疗与单纯放疗效果比较,热疗+放疗与单纯放疗治疗肺癌的近期疗效,热疗和放疗的序贯原则,先放疗后热疗:放疗后40分钟，尽量不超过1小时（43/4060min）（目的:抑制亚致死细胞修复)。 先热疗后放疗：热疗