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1、化学药物仿制药研究的基本原则,陆军 2010.10.11,主题内容：,一、仿制药研究与评价的总体思路 二、原料药制备工艺与结构确证研究 三、制剂处方与制备工艺的研究 四、质量研究与质量标准的制订 五、口服固体制剂溶出度/释放度研究思路,一、仿制药研究与评价的总体思路,仿制药研究的一般原则 新药 仿制药 化学 化学 生产 生产 质控 质控 检验 检验 标签 标签 动物试验 临床研究 生物等效性 生物利用度 强调对比研究和分析 质量不低于被仿产品,已有国家标准药品 仿制药 仿标准 仿品种 仿原研厂产品,（一）仿制药定义的变迁与思考,1、被仿制药品的选择 被仿制药品是仿制药研发的标尺。 第七十四条规
2、定：按照知道原则选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。”,（二）法规的新要求,2、原法规 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产 新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产 第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。,3、按照申报生产的要求提供申报资料 申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。 保证大生产工艺与申报工艺一致。 大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。,4、对比研究 指导原则要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量
3、研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。否则，应该照新药的要求进行质量研究。 判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。,5、工艺验证 附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模 与生产现场检查一样，保证工艺的一致。,1、安全有效与质量可控原则 与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。 质量是否一致，
4、关系到安全有效性能否桥接。,（三）研究的基本原则与理念,2、一致性原则 一致性的两个层次： 完全一致，如含量完全相同。 理想状态，极少数。 基本一致，如含量均在98.5%以上。 现实状态，绝大多数。 物质基础：分子（主成分结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量,确证方法：药学和/或医学 原料药、注射剂：药学方法 固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性） 生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）,1、申报工艺的大生产可行性充分研究、工艺验证 2、质量一致性研究被仿品选择、分析方法的可行性 3、杂质的控制杂质的定量与控制 4、临床研究试验设计,（四）研究的薄弱环节,评价的重点：
5、 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效,（五）评价的总体考虑,结构一致性的评价,与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究。目的在于判断结构是否一致。 应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。 研究应全面而有针对性,质量一致性的评价,质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。 例如：固体口服制剂药物溶出的一致性溶出度的比较：单点和全程 溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性 质量一致的相对性与渐进性 一致是相对的，但总体要求是逐步提高的。,制备工艺的评价
6、,工艺稳定是质量稳定的基础 通过考察连续生产的样品质量的一致性来评价工艺的可重复性 大生产是否可行 小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格 申报资料是研究的总结，是证明与评价工艺稳定可行的基础,二、原料药制备工艺与结构确证研究,（一）原料药制备工艺研究,与上市原料药工艺完全一致 严格确认一致性 与技术转移类似 全面的对比分析 与上市原料药工艺不完全一致 质量不低于被仿制药 工艺的过程控制 质量对比分析杂质、物态、稳定性,需要关注的几个问题,工艺的选择 起始原料和试剂的选择 手性原料药的制备工艺 详细翔实的制备工艺资料
7、杂质分析,工艺选择,产品质量不低于被仿品 适应规模化生产的要求,起始原料、试剂的选择,起始原料的一般要求 有商业化来源（被广泛接受） API的关键结构组件（API药物活性成分） 化学名称、组成和结构明确 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格,如不能满足上述要求 详细说明制备工艺和质控方法 根据制备工艺制定内控标准 固定制备工艺和商业来源 内控标准 名称、化学结构、理化性质、含量 鉴别 有关物质包括立体异构体 比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）,详细、翔实的制备工艺资料,一般要求 原料、试剂的来源和质量标
8、准 工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法 参考文献,工艺流程图,化学反应和分离纯化步骤 起始原料和关键中间体及副产物的化学结构 各步骤所用的溶剂、催化剂或其他助剂 各步骤的操作参数（温度、pH、压力等） 中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位） 各步骤的产率 ,生产过程描述 所有反应物的化学名称、结构式和用量 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂 主要反应设备（关键设备的构造和材质） 关键工序和操作的详细说明 过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准） 各步反应或操作的产率 批量规模及用途 ,过程控制方法 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度） 环境控制（温度、
9、湿度、清洁级别等） 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测） 关键中间体的检验,杂质分析 工艺杂质引入途径 起始原料引入的杂质 异构体、副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 起始原料引入的杂质 起始原料本身或杂质 合成路线越短，引入杂质的风险越大,结构确证的研究内容 API的结构确证 中间体的结构确证 杂质的结构确证,（二）结构确证研究,结构确证的研究内容 分子组成分子式 结合方式连接顺序 分子结构 空间结构构型构象 物理形态 晶型 粒度 固态特征 溶剂化物 ,固体API的晶型、粒度关系到药物的有效性和安全性,常用研究方法 元素分析 红外吸收光谱（IR） 可见-
10、紫外吸收光谱（UV-VIS） 核磁共振谱（NMR） 质谱（MS） 热分析 X-射线衍射,仿制原料药结构确证,可与标准品或上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。 对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。,有对照品化合物结构确证 对照品的来源： 上市的原料药 上市制剂中提取得到的原料药 质量检验用对照品，如中检所的对照品 商品化的试剂等,对照品的使用： 骨架结构、构型：各种来源、可以精制 晶型、结晶水/溶剂：未经处理的原料药 解析 提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，若两者图谱和数据一致，并对重要的波谱讯号和测试数据
11、进行了正确解析，即可得出两者结构一致的结论,有文献数据化合物的结构确证,文献数据可以对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。,参考文献的使用 能提供化合物结构的部分或全部信息 注意对参考文献出处的权威性、文献提供的图谱和数据的可靠性进行分析。 解析 应在文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图谱与文献数据、图谱的一致性 并参考文献对所取得的数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。,无对照品和文献数据的化合物,缺乏化合物结构特征的支持性资料，因此需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其
12、它研究工作（例如合成工艺研究）以充分确证化合物结构。,常见问题,未针对产品结构特点进行全面确证 对照品选择不合理 测试条件选择不合理 测定条件与文献数据不一致 无综合解析,小结,基本原则质量不降低 好的质量是生产出来的 差的质量也是生产出来的 结构确证不能脱离生产工艺,三、制剂处方与制备工艺的研究,相关技术要求,附件2 申报资料项目8制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料 国食药监注20087号 明确要求进行制备工艺研究 包括:制备工艺的选择；工艺参数的确定；工艺的验证；注射剂灭菌工艺及其验证,SFDA发布的指导原则的要求： 化学药物制剂研究基本技术指导
13、原则 化学药仿制药研究技术指导原则 ICH发布的指导原则的要求： Q8:药物研发概论 Q9：风险控制,（一）制剂处方工艺研究的基本思路,目的： 可以在工业化生产规模下，按照既定的处方工艺连续生产出与被仿制药品质量一致的产品 加强生产过程控制，更好的保障产品质量 设计 研究 验证,研究： 处方前研究 实验室规模 中试规模 大生产规模 处方前研究：对被仿制药的研究，对原料药、辅料的研究等 小试规模：通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究确定基本的处方组成 中试或生产规模：确定最终的处方、工艺参数，连续生产出符合标准的产品。,验证 制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产
14、品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。,处方工艺研究的风险评估： 认识风险的来源 原辅料的来源 原辅料质量不同 处方组成不同 产品质量不同 制备工艺不同 控制风险 对原辅料的来源与质量严格控制 按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证。,与对比被仿制产品进行质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”。 与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿
15、制药品在临床上的“等效”。,（二）制剂处方工艺研究与验证的具体内容,1、处方研究 了解被仿制药品的基本情况 对制剂用原料药的研究 对辅料的研究 影响产品质量的因素分析,（1）被仿制药的情况 组成：辅料的种类、用量 外观：形状、大小、厚度、重量、颜色 物理特性：崩解时限、溶出度（水、pH1.2、4.5、6.8缓冲液）/释放度、脆碎度、硬度 杂质：已知杂质、未知杂质、总杂质 包装材料、贮藏条件、有效期,（2）对原料药的研究 除质量标准中常规控制的检测项目外， 粒度：尤其难溶性药物更需要关注 密度：堆密度、实密度 晶型：可能的工艺过程对晶型的影响 溶解性：水、不同pH的介质 稳定性：对光、热、湿等影响因素的稳定性 生物学性质：生物学分类,（3）对于辅料的研究 被仿制药的处方辅料信息： 注射剂、滴眼剂：在研产品与被仿制药处方要求一致（FDA的基本要求） 口服固体制剂：可以与被仿制药处方不同,辅料的性质： 粘度、粒度、流动性、水分、pH值等 质量标准 已有的应用经验：用于何种给药途径，安全用量，毒性， 用于静脉注射应慎重，尽量选择安全性更有保障的其他辅料,（4）研究影响产品质量的因素 关键辅料、各种辅料的用量、确定初步的处方、 制备工艺,根据被仿制药信息、原料药性质、原辅料相容性试验确定了基本处方,更换崩解剂,更换粘合剂,换用另外一种可以直接压片的辅料,
