作用于血液及造血器官的药物_1课件

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1、第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs acting on the blood and the Hematopoietic System,Guo zi-fen/Department of Pharmacology,Nanhua University,血液及造血系统药理,一、促凝血药和抗凝血药,二、纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,三、抗血小板药,四、抗贫血药,五、升高白细胞药物和造血生长因子,六、血容量扩充药,凝血,抗凝血,纤溶,抗纤溶,血液循环,血小板的参与,一、促凝血药和抗凝血药,*促凝血药（coagulants）：通过影响凝血过程的某 些凝血因子而促进血液凝固过程，防治凝血

2、功 能低下所致的出血性疾病。,*抗凝血药（anticoagulants）：通过影响凝血过程 的某些凝血因子而阻止血液凝固过程，防止血 栓形成与扩大的药物，主要用于血栓栓塞性疾 病的治疗与预防。,a,a,a a PF3 Ca2+,a +a + PF3 + Ca2+,a, a,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,激肽释放酶,接触面胶原纤维,前激肽释放酶,HMWK,组织损伤, a - 复合物,a - a复合物,纤维蛋白交联,内源性凝血系统,外源性凝血系统,血液凝固过程示意图,Ca2+,促凝血药（coagulants）,Vitamine K：为甲萘醌类物质（K1、K2、K3、K4）,药动学,1、吸收： 口服K1

3、 、 K2需胆汁协助吸收， K3（亚硫酸氢钠甲萘醌）、K4 （乙酰甲萘醌）可直接吸收；肌注吸收均好。,2、分布与代谢： 集中于肝脏并迅速降低，经胆汁或尿液排出。,维生素K（Vitamin K）,药理作用,作为-羧化酶的辅酶，参与凝血因子II、VII、IX、X、抗凝血蛋白C与抗凝血蛋白S的生成。,2. Vik3有明显镇痛作用。,前体状态,临床应用,1.VitK缺乏引起的出血 吸收障碍:梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等 合成障碍（大肠埃希菌）:新生儿、早产儿出血及长期使用广谱抗菌药物患者等,凝血酶原过低引起的出血：香豆素类、 水杨酸类,2.解痉、止痛、缓解胆道蛔虫所致的胆绞痛 VitK1、3：肌内注射

4、,3.大剂量 VitK1用于抗凝血药灭鼠药中毒的解救,维生素K（Vitamin K）,不良反应：毒性低 1.胃肠反应： 口服VitK3、4 2.溶血性贫血 大剂量VitK3、4致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸等；缺乏G-6-PDH的特异质病人诱发急性溶血性贫血 3.其他 VitK1静脉注射太快引起呼吸困难、胸闷、面部潮红、出汗、血压下降等,维生素K（Vitamin K）,抗凝血药（anticoangulants）,影响凝血因子，阻止血液凝固过程的药物 体内、外均抗凝 肝素(凝血酶间接抑制药） 仅体内抗凝 香豆素类(凝血酶抑制药） 仅体外抗凝 枸橼酸盐,肝素（heparin）,来源

5、与化学 体内过程 药理作用 临床应用 不良反应,硫酸D-葡糖胺、硫酸L-艾杜糖醛酸、D-葡糖醛酸 粘多糖硫酸酯。分子量530kD，平均分子量为12kD。,抗凝血药肝素,带大量负电荷,化学,来源,猪的小肠粘膜、牛肺 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。,体内过程,给药途径 静脉给药(因口服和直肠给药均无效, 肌内注射可发生局部血肿) 血浆蛋白结合率 80 分布容积小 0.05 0.07L/kg ，60集中在血管内皮 消除 大部分被单核-巨噬细胞系统破坏， 极少以原型经肾脏排泄 t1/2 12h, 个体差异大，因剂量变化而异， 肺栓塞与肝硬化患者t1/2延长,抗凝血药肝素,（a、a、a、a）,抗

6、凝血药肝素,1.强大的抗凝作用：依赖于抗凝血酶III(ATIII) ，加强ATIII对含丝氨酸残基蛋白酶的灭活而产生强大的体内体外抗凝作用。,药理作用,2. 其他作用 (1) 降血脂 使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL (2) 抑制血小板聚集：继发于抑制凝血酶的结果 (3) 降低血液粘滞度，保护动脉内皮细胞 增加血管内皮细胞负电荷，阻止血小板和其他物质与血管内皮的粘附，降低血粘度，从而保护动脉内皮细胞 抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生等作用 抗炎作用 ：抑制炎症介质活动和炎症细胞活动,抗凝血药肝素,1.体内抗凝 血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞 DIC早期 防治心肌梗死、

7、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成 2.体外抗凝 体外循环、血液透析、心导管检查等,临床应用,抗凝血药肝素,过量导致自发性出血 过敏反应,不良反应,抗凝血药肝素,监测部分凝血活素时间 PTT ,控制为正常值（50-80S）的1.5-2.5倍 轻度过量，停药即可； 严重出血，可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白 (鱼精蛋白 100u/mg) 。,肝肾功能不全、出血性疾病、出血倾向、消化性溃疡等禁用。,短暂性的血小板减少：PF4-肝素-IgG复合物所致 长期应用导致骨质疏松和骨折 早产死产孕妇禁用,药物：依诺肝素、替他肝素,与肝素比较： *分子量6.5KD *具有选择性抗凝血因子a活性，而对其他凝血因

8、子影响较小的特点。因此抗凝活性较弱，但对抗凝血因子a与a的活性比值却明显增加，抗血栓作用增强。 *生物利用度高，作用时间长 *较少引起PF4的释放，不易引起血小板减少,低分子量肝素(LMWH),抗凝血药LMWH,双香豆素(dicoumarol) 华法林 (warfarin) /卞丙酮香豆素 新抗凝 (acenocoumarol) /醋硝香豆素,香豆素类（coumarins） 口服抗凝药,抗凝血药香豆素类,基本母核：4-羟基香豆素,*吸收：华法林吸收快而完全，F接近100 双香豆素口服吸收不规则,*分布：华法林血浆蛋白结合为99以上， 双香豆素血中全部与血浆蛋白结合，Vd小， 分布在肺、肝、脾和

9、肾中,*代谢：肝微粒体酶代谢为无活性化合物（醋酸香豆素）,*排泄：经肾排泄。但醋硝香豆素大部以原形经肾排泄,体内过程,药理作用,竞争性抑制维生素K，阻止维生素K的反复利用而抗凝。,特点： 1.口服有效 2.体内有效，体外无效 3.起效慢，维持时间长,前体状态,抗凝血药香豆素类,临床应用,主要口服用于防治血栓栓塞性疾病。 一般采用先用肝素后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。 与抗血小板药物合用预防术后静脉血栓的发生。,过量出血 过敏反应 胃肠反应 影响胎儿胎儿骨骼和血液蛋白质的-羧化作用,凝血酶原时间 18-24S （正常12S） VitK 输新鲜血浆或全血补充凝血因子,抗凝血药香豆素类,不良反应,

10、抗凝作用增强： 1.肝病时，凝血因子合成减少 2.食物中VitK缺乏、利用障碍或长期应用广谱抗生素 3.与血浆蛋白结合率高的药物合用（水合氯醛、羟基保泰松等） 4.与抗血小板药合用（阿司匹林） 5.与肝药酶抑制药（如丙米嗪、甲硝唑、 西米替丁等）合用 抗凝作用减弱: 1.与肝药酶诱导药合用,如苯妥因钠、苯巴比妥等 2.与口服避孕药合用,抗凝血药香豆素类,药物相互作用,比较肝素与香豆素类的异同点,肝素 香豆素类 给药方法 静注（口服无效） 口服 作用机制 加速AT- 的作用 维生素K拮抗剂 作用部位 体内、外 体内 起效时间 快 慢 维持时间 短 长 用途 血栓栓塞性疾病与防治术后血栓形成 体外

11、循环、血液透析等体外抗凝 不良反应 自发性出血 APTT 凝血酶原时间 （注射鱼精蛋白) （给予维生素K）,枸橼酸盐,抗凝血药枸橼酸盐,枸橼酸根离子在体外与Ca2+形成络合物；体内被及时氧化。 体外抗凝，体内无效。 仅用于体外血液保存 2.5-10ml/100ml全血。 输血过多、过快，可引起Ca2+降低：手足抽搐、血压降低、心功能不全等。,枸橼酸钠,枸橼酸钠,枸橼酸钠,香豆素类,香豆素类,香豆素类,香豆素类,二、纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,*纤维蛋白溶解药：激活纤溶酶原，通过纤溶酶降解纤维蛋白与纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。又称血栓溶解药（thrombolytics）。,*纤维

12、蛋白溶解抑制药：能竞争性抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。,纤溶药与纤溶抑制药的作用机制,纤溶酶原,纤维蛋白 纤维蛋白原,纤溶酶,纤维蛋白降解产物,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,组织型纤溶酶原激活物t-PA,链激酶SK,尿激酶UK,氨甲环酸 AMCHA,氨甲苯酸 PAMBA,（）,（）,（）,（）,（）,（）,阿尼普酶,a,Ka,（+）,（+）,1.用于治疗急性血栓栓塞性疾病，对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。一般用于血栓的早期。 2.诱发严重出血、过敏反应。,主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，(即纤溶亢进所致的溶血)。适用于脏器和尿内

13、存在较大量纤溶酶原激活因子引起的出血。对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。,抗纤溶药,纤溶药,三、抗血小板药,（一） 影响花生四烯酸代谢 （二） 升高血小板内cAMP水平 （三）阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定 （四）血小板糖蛋白(GPIIb/a)受体阻断剂 (五）凝血酶抑制药,抑制血小板代谢的药物,抑制血小板代谢的药物,（一）影响花生四烯酸代谢： （1）环氧酶抑制药- 阿司匹林（aspirin） （2）TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 -利多格雷（ridogrel） （二）升高血小板内cAMP水平： （3）磷酸二酯酶抑制药-双嘧达莫（dipyridamole

14、） (潘生丁)（persantin） （4）腺苷环化酶激活剂前列环素,血小板膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,PGG2+PGH2,环氧酶,TXA2,TXA2合成酶,()Aspirin,Ridogrel (),血小板聚集,抑制血小板花生四烯酸代谢的机理,1.抑制磷酸二酯酶，增加细胞内cAMP含量 2.激活腺苷酸环化酶活性，使 cAMP增多 3. 增加血管内皮细胞PGI2生成 4. 增强PGI2活性 5. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（dipyridamole 潘生丁）,ATP,AC,（二） 阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻

15、氯匹定（ticlopidine） （抵克力得） 选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集和粘附。 1.抑制-颗粒分泌 2.抑制糖蛋白b/a受体复合物结合位点的暴露 主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。,（四）血小板糖蛋白(GPIIb/a)受体拮抗剂,阿昔单抗(abciximab) 非肽类 GPIIb/a的单抗：lamifiban 可口服GPIIb/a的单抗：xemilofiban,水蛭素Hirudin,强效、特异的凝血酶抑制剂 抗栓作用优于肝素，强、久 出血不良反应少 无过敏和血小板减少,（五）凝血酶抑制药,*贫血的定义： 成年男性 120 160g/l 女性 110 150g/l,1、缺铁性贫血,2、巨幼红细胞性贫血,3、再生障碍性贫血, 铁剂, 叶酸、VitB12,四、抗贫血药,铁剂,硫酸亚铁(ferrous) 枸橼酸铁铵(ferric ammonium) 右旋